GAS41抑制剂及其使用方法

文档序号:34147178发布日期:2023-05-13 17:58阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(i)的化合物:

2.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1选自杂环基、烷基和芳基。

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中r1是具有1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的单环杂环基。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1是吡咯烷基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中x是-c(o)-。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中y是-nra-,并且ra是氢。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中z不存在。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中a是具有1、2或3个独立地选自n、o和s的杂原子的五元杂芳基。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中a选自噻吩和噻唑。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中a是噻吩。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中q选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。

12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中q是氮杂环丁烷。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r2是氢。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3是下式的基团

15.如权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中基团式选自:

17.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(ia):

18.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(ib):

19.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(ic):

20.如权利要求1-20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中至少一个rh具有式-(ch2)rc(o)nrirj或-(ch2)snrkc(o)rm,其中:

21.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自由表1中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

22.一种式(iia)的化合物:

23.如权利要求22所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'是相同的,r2和r2'是相同的,r3和r3'是相同的,x和x'是相同的,y和y'是相同的,z和z'是相同的,a和a'是相同的,并且q和q'是相同的。

24.如权利要求22或权利要求23所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。

25.如权利要求22-24中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'是吡咯烷。

26.如权利要求22-25中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中x和x'是-c(o)-。

27.如权利要求22-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中y和y'是-nra-,并且ra是氢。

28.如权利要求22-27中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中z和z'各自不存在。

29.如权利要求22-28中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中a和a'是噻吩或噻唑。

30.如权利要求22-29中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中q和q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。

31.如权利要求22-30中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r2和r2'是氢。

32.如权利要求22-31中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3和r3'选自芳基、杂芳基和下式的基团:

33.如权利要求22-32中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3和r3'各自是下式的基团:

34.如权利要求22-33中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l是包含一个或多个基团的接头,所述基团独立地选自亚甲基(-ch2-)、亚乙烯基(-ch=ch-)、乙炔(-c≡c-)、醚(-o-)、胺(-nh-)、烷基胺(-nr-,其中r是任选地取代的c1-c6烷基基团)、酰胺(-c(o)nh-)、酯(-c(o)o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)nh-)、磺酰胺(-s(o)2nh-)、亚苯基(-c6h4-)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。

35.如权利要求22-34中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l选自:

36.如权利要求22所述的化合物,其中所述化合物选自由表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

37.一种式(iib)的化合物:

38.如权利要求37所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'是相同的,r2和r2'是相同的,r3和r3'是相同的,x和x'是相同的,y和y'是相同的,z和z'是相同的,a和a'是相同的,并且q和q'是相同的。

39.如权利要求37或权利要求38所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。

40.如权利要求37-39中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'是吡咯烷。

41.如权利要求37-40中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中x和x'是-c(o)-。

42.如权利要求37-41中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中y和y'是-nra-,并且ra是氢。

43.如权利要求37-42中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中z和z'各自不存在。

44.如权利要求37-43中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中a和a'是噻吩或噻唑。

45.如权利要求37-44中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中q和q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。

46.如权利要求37-45中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r2和r2'是氢。

47.如权利要求37-46中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3和r3'选自氢、芳基、杂芳基和下式的基团:

48.如权利要求37-47中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3和r3'选自具有1、2或3个独立地选自n和s的杂原子的单环杂芳基和双环杂芳基。

49.如权利要求37-48中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3和r3'各自是下式的基团:

50.如权利要求37-49中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l是包含一个或多个基团的接头,所述基团独立地选自亚甲基(-ch2-)、亚乙烯基(-ch=ch-)、乙炔(-c≡c-)、醚(-o-)、胺(-nh-)、烷基胺(-nr-,其中r是任选地取代的c1-c6烷基基团)、酰胺(-c(o)nh-)、酯(-c(o)o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)nh-)、磺酰胺(-s(o)2nh-)、亚苯基(-c6h4-)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。

51.如权利要求37-50中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l选自:

52.如权利要求37所述的化合物,其中所述化合物选自由表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

53.一种式(iic)的化合物:

54.如权利要求53所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'是相同的,r2和r2'是相同的,r3和r3'是相同的,x和x'是相同的,y和y'是相同的,z和z'是相同的,a和a'是相同的,并且q和q'是相同的。

55.如权利要求53或权利要求54所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。

56.如权利要求53-55中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1和r1'是吡咯烷。

57.如权利要求53-56中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中x和x'是-c(o)-。

58.如权利要求53-57中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中y和y'是-nra-,并且ra是氢。

59.如权利要求53-58中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中z和z'各自不存在。

60.如权利要求53-59中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中a和a'是噻吩。

61.如权利要求53-60中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中q和q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。

62.如权利要求53-61中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r2和r2'是氢。

63.如权利要求36-62中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3选自芳基、杂芳基和下式的基团:

64.如权利要求36-63中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3是下式的基团:

65.如权利要求53-64中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3'选自氢、芳基、杂芳基和下式的基团:

66.如权利要求53-65中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3'选自具有1、2或3个独立地选自n和s的杂原子的单环杂芳基和双环杂芳基。

67.如权利要求53-66中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3'是下式的基团:

68.如权利要求53-67中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l是包含一个或多个基团的接头,所述基团独立地选自亚甲基(-ch2-)、亚乙烯基(-ch=ch-)、乙炔(-c≡c-)、醚(-o-)、胺(-nh-)、烷基胺(-nr-,其中r是任选地取代的c1-c6烷基基团)、酰胺(-c(o)nh-)、酯(-c(o)o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)nh-)、磺酰胺(-s(o)2nh-)、亚苯基(-c6h4-)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。

69.如权利要求53-68中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l选自:

70.一种药物组合物,所述药物组合物包含如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。

71.如权利要求70所述的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于口服施用。

72.如权利要求70所述的药物组合物,其中所述药物组合物被配制用于肠胃外施用。

73.一种抑制样品中的gas41活性的方法,所述方法包括使所述样品接触有效量的如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求70-72中任一项所述的药物组合物。

74.一种减少样品中的癌细胞增殖的方法,所述方法包括使所述样品接触有效量的如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求70-72中任一项所述的药物组合物。

75.如权利要求74所述的方法,其中所述癌细胞选自脑癌(例如,胶质母细胞瘤或星形细胞瘤)、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌(例如,非小细胞肺癌)和胃癌细胞。

76.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求70-72中任一项所述的药物组合物施用于所述受试者。

77.如权利要求76所述的方法,其中所述癌症选自脑癌(例如,胶质母细胞瘤或星形细胞瘤)、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌(例如,非小细胞肺癌)和胃癌。

78.如权利要求76或权利要求77所述的方法,其还包括将另外的化学治疗剂施用于所述受试者。

79.如权利要求76-78中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。

80.如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求70-72中任一项所述的药物组合物用于治疗癌症的用途。


技术总结
本文提供了结合至GAS41并且抑制GAS41活性的小分子,以及使用所述小分子来治疗癌症的方法。

技术研发人员:A·温克勒,B·林哈雷斯,D·利斯托诺夫,J·格雷贝卡,T·西尔皮奇,E·G·金
受保护的技术使用者:密歇根大学董事会
技术研发日:
技术公布日:2024/1/12
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