包含胃泌素释放肽受体拮抗剂的缀合物或其盐及其用途的制作方法

本发明属于放射性药物领域。更具体地，本发明涉及包含胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing peptidereceptor，grpr)拮抗剂的缀合物或其可药用盐，并且所述缀合物或其可药用盐可用于制备放射性药物，或者在用放射性核素标记后可用作放射性药物。本发明还涉及包含缀合物或其盐的组合物、放射性药物以及成套药盒(kit-of-parts)。本发明还涉及未经标记的缀合物或其盐以及成套药盒用于制备放射性药物的用途。本发明还涉及用于体内成像或治疗癌症的放射性药物，在所述癌症中grpr过表达，并且更特别地，癌症是前列腺癌、乳腺癌和肺癌。

背景技术：

1、在男性中，前列腺癌是除皮肤癌之外最常见的癌症，并且是美国男性癌症死亡的第二大原因。

2、目前，依赖于癌细胞的类型和癌症发生的阶段、患者的年龄和一般健康状况，对前列腺癌患者提出了数种治疗选择，例如主动监测、手术、外部放射治疗、冷冻治疗、激素治疗、高强度聚焦超声和化学治疗。

3、然而，强烈需要改善的治疗。

4、改善前列腺癌治疗的一种有希望的方法是使用靶向放射性药物，即，用放射性核素标记的药物，并且所述药物能够靶向癌细胞以便将毒性水平的辐照递送至癌细胞，同时不伤害正常健康组织。

5、通常，设计用于前列腺癌的放射性药物是包含载体分子的缀合物，所述载体分子对前列腺癌细胞具有高亲和力并且可通过接头(或间隔子)与螯合剂连接，其中放射性核素通过螯合被保留。

6、grpr(也称为铃蟾素(bombesin，bbn)受体亚型ii)已显示在数种人肿瘤(包括前列腺肿瘤以及乳腺和肺肿瘤)中过表达。在63％至100％的原发性前列腺癌和超过50％的淋巴和骨转移中发现了grpr的过表达。据报道，前列腺癌中grpr密度是前列腺增生中的26倍高。

7、因此，已经提出了多种缀合物用于靶向grpr阳性肿瘤，并且尤其是前列腺癌。

8、最近的报道表明，grpr拮抗剂具有优于缀合物grpr激动剂的特性、提供更高的肿瘤摄取以及在生理性grpr阳性非靶组织中更低的积聚。此外，grpr激动剂显示出在患者中诱导由其生理活性介导的副作用。

9、因此，特别关注包含grpr拮抗剂而不是grpr激动剂作为载体分子的缀合物的开发。

10、这样的缀合物的实例例如公开于欧洲专利申请no.2 252 628中。

11、然而，与该参考的教导可导致的想法相反，设计能够真正用作治疗grpr阳性肿瘤的靶向放射性药物的基于grpr拮抗剂的缀合物是一个重大挑战，因为基于grpr拮抗剂的缀合物的药代动力学和肿瘤靶向特性依赖于螯合剂选择、接头选择和grpr拮抗剂选择的累加。

技术实现思路

1、本发明确切地着手提出了缀合物及其可药用盐，所述缀合物导致在grpr阳性肿瘤(例如前列腺肿瘤)中意想不到的高且持续的摄取，并同时在非靶器官中低摄取且快速清除。

2、所述缀合物满足下式：c-l-a，其中c是螯合剂，l是与所述螯合剂共价结合的接头，以及a是与所述接头共价结合的grpr拮抗剂，其特征在于：

3、-所述螯合剂对应于称为dotam(1，4，7，10-四(氨甲酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷)的螯合剂，并且其具有下式：

4、

5、其中虚线代表与所述接头的所述共价键；

6、-所述接头具有下式：-β-ala-β-ala-；以及

7、-所述grpr拮抗剂是被称为jmv 594的肽，所述grpr拮抗剂具有氨基酸序列：-dphe-gln-trp-ala-val-gly-his-sta-leu-nh2(seq id no：1)。

8、换句话说，所述缀合物是指下式：

9、

10、在上文和下文中：

11、-β-ala是指β-丙氨酸，也称为3-氨基丙酸；

12、-dphe、gln、trp、ala、val、gly、his和leu分别指α-氨基酸苯丙氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、组氨酸和亮氨酸，所述苯丙氨酸为d-型，而所述谷氨酰胺、色氨酸、丙氨酸、缬氨酸、组氨酸和亮氨酸为l-型；而

13、-sta是指下式的γ-氨基酸抑胃酶氨酸：

14、

15、也被称为(3s,4s)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸。

16、此外，术语“可药用盐”是指在药学应用中提供效用的范围内具有毒性谱的盐。

17、合适的可药用的特别地可以是游离酸或游离碱的加成盐。

18、酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸，而合适的有机酸可选自脂族酸、脂环族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、扑酸(embonic acid)(扑酸(pamoicacid))、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

19、碱加成盐是例如金属盐(包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐(例如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐))，或由碱性胺制成的有机盐，例如n，n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。

20、为了用作放射性药物，缀合物或其盐还包含由螯合剂螯合的放射性核素。

21、本发明还涉及在这样的可药用介质中包含呈未经标记形式(即不含任何放射性核素)的缀合物或其盐的组合物，所述可药用介质例如盐水、不含金属的水、抗坏血酸、乙醇、聚山梨醇酯80(即聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，以商标tweentm80销售)、缓冲液(例如乙酸铵缓冲液)、或其混合物，抗坏血酸和乙醇有利地充当抗氧化剂，而聚山梨醇酯80有利地降低黏性。

22、本发明还涉及即用型的放射性药物，其在例如上述的可药用介质中包含呈放射性标记形式(即包含通过螯合剂螯合的放射性核素)的缀合物或其盐。

23、本发明还涉及可用于制备放射性药物的成套药盒，并且成套药盒包含至少：

24、-含有呈未经标记形式的缀合物或其盐的第一容器；以及

25、-含有通常呈盐形式(氯化物、乙酸盐等)的放射性核素的第二容器。

26、在成套药盒中，缀合物或其盐和放射性核素可以呈任何合适的形式，例如呈干燥形式(例如粉末)、液体形式(即在例如上述的可药用介质中的溶液中)、或呈冷冻形式。

27、如本身已知的，药盒还可以包含：

28、-一种或更多种试剂和/或一种或更多种溶剂或稀释剂例如盐水、不含金属的水、生物缓冲液等，和/或

29、-用于制备和/或使用放射性药物的使用说明手册。

30、本发明还涉及未经标记的缀合物、其盐或成套药盒用于制备放射性药物的用途，所述用途包括所述缀合物或其盐的螯合剂对放射性核素的螯合。

31、在上文中，所述放射性核素优选铅放射性核素，特别是203pb(如果放射性药物旨在用于体内成像目的)或212pb(如果放射性药物旨在用于治疗目的)。

32、本发明还涉及用于体内成像(例如通过单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，spect))或者治疗其中胃泌素释放肽受体过表达的癌症的放射性药物。

33、这样的用途包括将适当剂量的放射性药物(通常静脉内)施用于待成像或待治疗的患者，并且在体内成像的情况下，对患者进行成像。

34、优选地，癌症是有或没有转移的前列腺癌、乳腺癌或肺癌，特别是前列腺癌。

35、根据阅读以下对描述的补充，本发明的另一些特征和优点将变得更加明显。

36、显然，对描述的该补充仅仅是为了说明本发明的目的，并且在任何情况下都不构成对所述目的的限制。