癌治疗用药物的制作方法

本发明涉及用于治疗癌的药物及方法等。

背景技术：

1、在各种癌中，肝癌占全世界的癌相关死亡原因的第2位，世界上每年约75万人死于肝癌。每年新增患者数约78万人，其中的约80％集中在包括日本和中国在内的亚洲地区。肝细胞癌占全部肝癌的85～90％，据报道，日本国内的肝细胞癌患者数约为4万2千人，每年死亡人数约2万6千人。无法切除的肝细胞癌的治疗方法有限，预后极差，是一种未被满足的医疗需求(unmet medical needs)较高的疾病。

2、作为针对无法切除的进展性肝细胞癌的治疗药，一般使用针对多种受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。具体而言，作为一线药物，使用索拉非尼(sorafenib)、仑伐替尼(lenvatinib)，作为二线药物，使用瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)，但是效果有限。

3、据报道，肝癌中有约30％的患者会过量表达成纤维细胞生长因子(fgf)-19(非专利文献1及非专利文献2)，有报道指出：从肝癌细胞中过量分泌的fgf-19通过自分泌效应作用于作为其受体的成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)，过度地活化肝癌细胞的fgfr4而使肝癌细胞的增殖亢进、使肝癌恶化。针对fgf的作为酪氨酸激酶受体的成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)参与包括细胞增殖、分化、迁移、代谢及胆汁酸生物合成的调节在内的多种细胞过程，fgfr4的高度活化与起到促进癌的发生及进展的癌基因作用的、在多种实体癌及血液恶性肿瘤中为fgfr4的特异性配体的fgf19的扩增强相关。另外，在已恶变的癌中，作为配体的fgf19的过度表达导致癌细胞中表达的fgfr4的过度活化，结果使癌细胞的细胞增殖、分化、迁移、代谢等多种细胞过程亢进，例如，肝癌患者中的30％处于该状态。目前，对于肝细胞癌，有5种以fgfr4为靶分子的抑制剂处于临床开发阶段(非专利文献2)。5种中的3种(fgf401，h3b-6527，blu-554)为低分子的tki(酪氨酸激酶抑制剂)，作用机制均为特异性地结合到位于fgfr4特异性atp结合区域的cys552上、从而抑制激酶活性。这些fgfr4选择性低分子酪氨酸激酶抑制剂正在以fgf-19过度表达或表达fgfr4的进展性肝细胞癌患者为对象进行临床试验。任一fgfr4抑制剂均处于i期或i/ii期的开发阶段，关于药效的信息有限，但是上述各抑制剂在单独疗法中治疗效果均有限。

4、现有技术文献

5、非专利文献1:diseases 2015，3，294-305

6、非专利文献2:cells.2019，8，536

技术实现思路

1、在这样的状况下，期望开发出对于各种癌、特别是以肝细胞癌为代表的表达fgfr4和/或可观察到fgfr4的酪氨酸激酶活性的癌而言可发挥比现有的fgfr4选择性酪氨酸激酶抑制剂更强力且持久的抗肿瘤效果的癌治疗药、癌治疗方法等。

2、本发明是考虑到上述状况而作出的，提供以下所示的用于治疗癌的组合药物等。

3、(1)一种用于治疗癌的组合药物，其包含：

4、阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物；及

5、在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段。

6、(2)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段，

7、所述药物组合物与阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物组合使用。

8、(3)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，

9、所述药物组合物与在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段组合使用。

10、(4)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段，

11、前述治疗包括下述步骤：给予阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物。

12、(5)一种用于治疗癌的药物组合物，其包含阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物，

13、前述治疗包括下述步骤：给予在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段。

14、(6)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质为h3b-6527、fgf-401(罗比替尼，roblitinib)或blu-554(非索替尼，fisogatinib)。

15、(7)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述癌和/或前述肿瘤为表达fgfr4和/或能观察到fgfr4的酪氨酸激酶活性的癌。

16、(8)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述癌和/或前述肿瘤为选自由肝细胞癌、肺癌、子宫内膜癌、胆管癌、肝内胆管癌、食道癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、及胶质母细胞瘤、以及包括横纹肌肉瘤在内的肉瘤组成的组中的至少1种。

17、(9)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述抗体为嵌合抗体或人源化抗体。

18、(10)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述抗体为选自由下述抗体组成的组中的至少1种：

19、(a)h链v区的cdr1～3的氨基酸序列分别依次为序列号3～5所示的氨基酸序列、并且l链v区的cdr1～3的氨基酸序列分别依次为序列号6～8所示的氨基酸序列的抗体；

20、(b)h链v区的cdr1～3的氨基酸序列分别依次为序列号9～11所示的氨基酸序列、并且l链v区的cdr1～3的氨基酸序列分别依次为序列号12～14所示的氨基酸序列的抗体；

21、(c)h链v区的氨基酸序列由序列号16所示的氨基酸序列构成、并且l链v区的氨基酸序列由序列号18所示的氨基酸序列构成的抗体；

22、(d)h链v区的氨基酸序列由序列号20所示的氨基酸序列构成、并且l链v区的氨基酸序列由序列号22所示的氨基酸序列构成的抗体；

23、(e)h链v区的氨基酸序列由序列号24或26所示的氨基酸序列构成、并且l链v区的氨基酸序列由序列号28所示的氨基酸序列构成的抗体；

24、(f)h链v区的氨基酸序列由序列号30、32、34或36所示的氨基酸序列构成、并且l链v区的氨基酸序列由序列号46所示的氨基酸序列构成的抗体；

25、(g)h链v区的氨基酸序列由序列号38、40、42或44所示的氨基酸序列构成、并且l链v区的氨基酸序列由序列号46所示的氨基酸序列构成的抗体；

26、(h)保藏号为ferm bp-10899的杂交瘤所产生的抗体；

27、(i)保藏号为ferm bp-10707的杂交瘤所产生的抗体；

28、(j)保藏号为ferm bp-10900的杂交瘤所产生的抗体；

29、及

30、(k)保藏号为ferm bp-11337的杂交瘤所产生的抗体。

31、(11)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，前述抗体或抗体片段为与具有抗肿瘤活性和/或杀细胞活性的化合物的复合体的形态。

32、(12)根据上述(1)所述的组合药物或上述(2)～(5)中任一项所述的药物组合物，其中，即使在前述组合药物或药物组合物的给药结束后，也能够抑制癌细胞的增殖、或者能够使肿瘤缩小或消失。

33、(13)阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物、及

34、在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段在制造用于治疗癌的药剂中的应用。

35、(14)一种癌的治疗方法，其特征在于，向被检对象给予：

36、阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物、及

37、在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段。

38、(15)一种用于治疗癌的试剂盒，其包含：

39、阻断或抑制成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)的酪氨酸激酶活性的物质、或其前药、或者它们的药理学上可接受的盐、或者这些的水合物或溶剂化物、及

40、在体内具有抗肿瘤活性的针对人dlk-1的抗体或来自该抗体的抗体片段。

41、(16)根据上述(13)所述的应用、上述(14)所述的方法或上述(15)所述的试剂盒，其中，前述癌和/或前述肿瘤为表达fgfr4和/或能观察到fgfr4的酪氨酸激酶活性的癌。

42、发明的效果

43、根据本发明，可以提供对于癌的治疗、特别是表达fgfr4和/或能观察到fgfr4的酪氨酸激酶活性的癌的治疗而言能够发挥比现有的酪氨酸激酶抑制剂更强力且持久的抗肿瘤效果的治疗药及治疗方法等。本发明的治疗药及治疗方法等例如在下述方面极为有用：即使是对于以往治疗效果不可期的患者，也能够发挥效果。