微生物组组合物的方法和用途与流程

背景技术：

1、通常，代谢组被理解为生物体、细胞或组织内存在的代谢物。生物体、细胞或组织内存在的一种或多种代谢物的水平可能与某些疾病、病症或疾患相关。

技术实现思路

1、本公开提供了一种见解，即如本文所述的组合物可被用于调节受试者(例如哺乳动物(例如人、小鼠等))的代谢组。除了其他方面，本公开描述了这样的技术，该技术可被用于评价向受试者施用组合物(例如微生物组组合物)的影响并且可被用于识别或表征施用此类组合物后对受试者的代谢物的水平或代谢组的影响和/或调节。在一些实施方案中，可被调节的代谢物可能与某些疾病、病症或疾患相关。在一些实施方案中，此类技术可用于辨别特定受试者(例如，患者)或群体中(例如在施用所公开的组合物之前和之后)的代谢物水平差异。因此，本公开还提供了这样的技术，该技术可用于识别和/或评估特定受试者(例如，患者)和/或群体中所公开的组合物的性质和影响，并且因此提供关于个体受试者的代谢组(例如一种或多种代谢物水平)如何不同地影响它们的健康状况的受试者特异性信息。例如，在一些实施方案中，本文提供的技术可用于基于受试者特异性样本中的代谢组识别受试者可能易感的疾病、病症或疾患，并且可用于通过施用所公开的组合物(例如以调节受试者的代谢组)来治疗和/或预防此类疾病、病症或疾患。因此，本文所描述的技术可用作用于筛选某些疾病、病症或疾患以及用于治疗和/或预防此类疾病、病症或疾患的诊断工具。

2、除了其他方面，本公开提供了包括确定来自受试者的样本中一种或多种代谢物的水平的方法。在一些实施方案中，受试者已接受包含一种或多种微生物菌株的组合物。在一些实施方案中，受试者已接受包含一种或多种脂多糖的组合物。在一些实施方案中，受试者已接受包含一种或多种微生物菌株的组合物和包含一种或多种脂多糖的组合物。在一些实施方案中，受试者已接受包含一种或多种微生物菌株和一种或多种脂多糖的组合物。

3、在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者患有疾病、病症或疾患或处于患上疾病、病症或疾患的风险中。

4、在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自哺乳动物微生物组。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自人微生物组。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自受试者的微生物组。

5、在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株选自表5。

6、在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌(gluconacetobacter hansenii)、甘油利用泰瑞孢子菌(terrisporobacter glycolicus)、粪球菌属物种(coprococcus sp.)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、丁酸梭菌(clostridium butyricum)、类芽孢杆菌属物种(paenibacillus sp.)、韦荣氏球菌属物种(veillonella sp.)、双歧杆菌属物种(bifidobacterium sp.)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、氨基酸球菌属物种(acidaminococcus sp.)，或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含以下或由以下组成：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌和氨基酸球菌属物种(。

7、在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含五种或更多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含十种或更多种微生物菌株。

8、在一些实施方案中，一种或多种脂多糖来自大肠埃希菌(escherichia coli)、沙门菌属物种(salmonella sp.)、志贺菌属物种(shigella sp.)、假单胞菌属物种(pseudomonas sp.)、莫拉菌属物种(moraxella sp.)、螺杆菌属(helicobacter sp.)、狭长平胞属物种(stenotrophomonas sp.)、蛭弧菌属物种(bdellovibrio sp.)、军团菌属(legionella sp.)、醋酸细菌、蓝细菌、螺旋菌、绿色硫细菌、绿色非硫细菌，或它们的组合。在一些实施方案中，一种或多种脂多糖来自大肠埃希菌。在一些实施方案中，一种或多种脂多糖来自大肠埃希菌0111.b4。

9、在一些实施方案中，一种或多种代谢物包含一种或多种来自表1、表2、表3、表4或它们的组合的代谢物。在一些实施方案中，一种或多种代谢物选自表1、表2、表3、表4或它们的组合。在一些实施方案中，一种或多种代谢物中的至少一种与疾病、病症或疾患相关。

10、在一些实施方案中，样本是或包含细胞或组织。在一些实施方案中，样本是或包含体液。在一些实施方案中，样本是或包含羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、脑脊液、耳垢、乳糜、食糜(chime)、一次射出的精液(ejaculate)、内淋巴、渗出物、粪便、胃酸、胃液、淋巴液、粘液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、脓液、发炎性分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、阴垢、痰、滑液、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物、玻璃体液、呕吐物、间隙液、淋巴液、血浆、黏液、消化液、粪便，以及/或者它们的组合或一种或多种组分。

11、在一些实施方案中，确定来自受试者的样本中一种或多种代谢物的水平包括对来自受试者的样本中一种或多种代谢物的水平进行量化。在一些实施方案中，水平是一种或多种代谢物的存在或不存在。在一些实施方案中，水平是一种或多种代谢物的浓度。

12、在一些实施方案中，方法包括向受试者施用包含一种或多种微生物菌株的组合物。在一些实施方案中，方法进一步包括向受试者施用包含一种或多种脂多糖的组合物。在一些实施方案中，方法进一步包括向受试者施用包含一种或多种微生物菌株和一种或多种脂多糖的组合物。

13、在一些实施方案中，方法包含向受试者施用包含一种或多种微生物菌株的组合物和包含一种或多种脂多糖的组合物。在一些实施方案中，包含一种或多种微生物菌株的组合物和包含一种或多种脂多糖的组合物被同时施用。在一些实施方案中，包含一种或多种微生物菌株的组合物和包含一种或多种脂多糖的组合物被依次施用。在一些实施方案中，包含一种或多种微生物菌株的组合物和包含一种或多种脂多糖的组合物是经由不同的施用途径施用的。

14、在一些实施方案中，方法包括将来自受试者的样本中一种或多种代谢物的水平与参考值进行比较。在一些实施方案中，参考值是对照参考值。在一些实施方案中，对照参考值是历史值，诸如以前确定的或文献中的值。在一些实施方案中，参考值是来自受试者的对照样本中一种或多种代谢物的水平，其中所述对照样本是在受试者接受所述一种或多种微生物菌株、一种或多种脂多糖或两者之前从受试者获得的。

15、在一些实施方案中，方法包括确定确定样本中一种或多种代谢物的测得的水平与对照参考值相比较的百分差异。

16、在一些实施方案中，方法包括确定一种或多种微生物菌株是否调节受试者中一种或多种代谢物的水平。在一些实施方案中，方法包括如果已确定所施用的一种或多种微生物菌株调节受试者中一种或多种代谢物的水平，则将该一种或多种微生物菌株的至少一个子集施用给受试者。在一些实施方案中，一种或多种代谢物与受试者所患有的或有罹患风险的疾病、病症或疾患相关。

17、在一些实施方案中，方法是调节受试者中一种或多种代谢物的方法。

18、在一些实施方案中，方法是表征一种或多种微生物菌株调节受试者中一种或多种代谢物的能力的方法。

19、在一些实施方案中，方法是表征受试者的代谢组的方法。

20、在一些实施方案中，方法是治疗或改善受试者中疾病、病症或疾患的方法，其中所述疾病、病症或疾患与一种或多种代谢物相关。

21、本公开提供了尤其是包含一种或多种微生物菌株的组合物。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是表5中列出的微生物菌株中的一种或多种。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是表5中列出的微生物菌株中的两种或更多种。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是表5中列出的微生物菌株中的五种或更多种。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是表5中列出的微生物菌株中的十种或更多种。

22、本公开提供了包含汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或者它们的组合的组合物。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自由汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌和氨基酸球菌属物种组成的组的微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含至少五种选自由汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌和氨基酸球菌属物种组成的组的组成的组的微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含以下或由以下组成：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌和氨基酸球菌属物种。

23、在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体。

24、在一些实施方案中，组合物是可摄入物品。

25、本公开提出了如本文所述的组合物用于调节受试者中的一种或多种代谢物。

26、本公开提出了如本文所述的组合物用于表征一种或多种微生物菌株调节受试者中一种或多种代谢物的能力。

27、本公开提出了如本文所述的组合物用于表征受试者的代谢组。

28、本公开提出了如本文所述的组合物用于处理或改善受试者中的疾病、病症或疾患，其中所述疾病、病症或疾患与一种或多种代谢物相关。

29、本公开提供了如本文所述的组合物用于调节受试者中一种或多种代谢物的用途。

30、本公开提供了如本文所述的组合物用于表征一种或多种微生物菌株调节受试者中一种或多种代谢物的能力的用途。

31、本公开提供了如本文所述的组合物用于表征受试者的代谢组的用途。

32、本公开提供了如本文所述的组合物用于治疗或改善受试者中的疾病、病症或疾患的用途，其中所述疾病、病症或疾患与一种或多种代谢物相关。

33、本公开所涵盖的这些方面以及其他方面在所附和权利要求书中更详细地进行了描述。

34、定义

35、本发明的范围由所附的权利要求书限定，并且不受本文所述的某些实施方案的限制。阅读本说明书的本领域技术人员将知晓可能等同于此类描述的实施方案或以其他方式落在权利要求书的范围内的各种修改。一般来说，除非另有明确指示，否则本文中使用的术语与其在本领域中所被理解的含义一致。下面提供了某些术语的明确定义；这些和其他术语在贯穿本说明书的特定情况中的含义将会被本领域技术人员从上下文中清楚地理解。

36、在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三”等序数术语来修饰权利要求要素本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个权利要求要素的任何优先、居先或顺序，或者方法的动作被执行的时间顺序，而仅用作标签以将一个具有特定名称的权利要求要素与另一个具有相同名称(但使用序数术语)的要素区分开以区分权利要求要素。

37、除非明确指示相反的含义，否则如本文中使用的冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”应理解为包括复数指代。除非相反指示或以其他方式从上下文显而易知，否则如果组的一个、多于一个或所有成员存在于给定产品或工艺中、被用于给定产品或工艺中，或者以其他方式与给定产品或工艺相关，则在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被视为是符合的。在一些实施方案中，恰好组的一个成员存在于给定产品或工艺中、被用于给定产品或工艺中，或者以其他方式与给定产品或工艺相关。在一些实施方案中，多于一个组成员或全部组成员存在于给定产品或工艺中、被用于给定产品或工艺中，或者以其他方式与给定产品或工艺相关。应当理解，本发明涵盖所有变型、组合和排列，其中来自一个或多个列出的权利要求的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入到从属于相同基本权利要求的另一个权利要求(或者，如相关，任何其他权利要求)中，除非另有规定或除非本领域的普通技术人员能够清楚地看到会出现矛盾或不一致。在要素被呈现为列表(例如，以markush组或类似格式呈现)的情况下，应当理解，要素的每个子组也被公开，并且任何一个或多个要素可从组中被移除。应当理解，一般而言，在将实施方案或方面称为“包括(comprising)”特定要素、特征等的情况下，某些实施方案或方面“由此类要素、特征等构成”或者“基本上由此类要素或特征等构成”。为了简单起见，那些实施方案并不是在每种情况下都用本文中这么多的词汇来具体阐述。还应该理解，任何实施方案或方面均可从权利要求书中明确地排除，不管说明书中是否列举了特定的排除。

38、施用：如本文所用，术语“施用”通常是指将组合物施用给受试者或系统以实现将剂递送给受试者或系统。在一些实施方案中，剂是组合物或被包含在组合物中；在一些实施方案中，剂是通过组合物或其一种或多种组分的代谢产生的。本领域普通技术人员将知晓多种在适当情况下可被用于给受试者例如人施用的途径。例如，在一些实施方案中，施用可为眼部、经口、肠胃外、外用等。在一些特定实施方案中，施用可为支气管(例如，通过支气管滴注)、颊、真皮(其可以是或包含，例如，外用于真皮、真皮内、真皮间、经真皮等中的一种或多种)、肠内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、特定器官内(例如肝内)、粘膜、鼻、经口、直肠、皮下、舌下、外用、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在本公开提供的许多实施方案中，施用是经口施用。在一些实施方案中，施用可仅涉及单次剂量。在一些实施方案中，施用可涉及施加固定次数的剂量。在一些实施方案中，施用可涉及间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)给药以及/或者周期性(例如，以共同的时间段间隔开的各个剂量)给药。在一些实施方案中，施用可涉及持续至少选定的时间段的连续给药(例如，灌注)。细胞施用可以通过导致递送至受试者的期望位置的任何适当的途径来进行，在该期望位置处至少一部分被递送的细胞或细胞组分仍能存活。施用给受试者后细胞的存活期可以短至几个小时(例如，二十四小时至几天)至长达数年(即，长期植入)。在一些实施方案中，施用包括递送包含一种或多种细菌代谢物以及/或者副产物但缺乏完全能存活的细菌细胞的细菌提取物或制品。

39、类似物：如本文所用，术语“类似物”是指与参考物质共有一个或多个特定结构特征、要素、组分或部分的物质。通常，“类似物”表现出与参考物质显著的结构相似性，例如共有核心或共有结构，但也以某些离散方式存在差异。在一些实施方案中，类似物是可以例如通过对参考物质进行化学操纵来由参考物质生成的物质。在一些实施方案中，类似物是可以通过执行与生成参考物质的合成过程实质上相似(例如，与生成参考物质的合成过程共有多个步骤)的合成过程生成的物质。在一些实施方案中，类似物是或者可以通过执行与用于生成参考物质的合成过程不同的合成过程来生成。

40、近似：当应用于一个或多个感兴趣的值时，包括与所陈述的参考值相似的值。在某些实施方案中，术语“近似(approximately)”或“大约(about)”是指落入所陈述的参考值的±10％(大于或小于)的范围内的值的范围，除非另有说明或以其他方式从上下文中显而易见(此类数字将超过可能值的100％的情况除外)。

41、可比(的)：如本文所用，术语“可比(的)”是指这样的两种或更多种剂、实体、情况、条件组、受试者等，它们可能彼此不同一，但足够相似以允许它们之间进行比较，从而使本领域技术人员将意识到可以基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比的条件组、环境、个体或群体的特征在于多个基本同一的特征以及一个或少量的可变特征。本领域普通技术人员将在上下文中理解，在任何给定环境下两种或更多种此类剂、实体、情况、条件组等需要多大程度的同一性才能被认为是可比的。例如，本领域普通技术人员将理解，当以足够数量和类型的实质上同一的特征为特征时环境组、个体或群体是彼此可比的，从而保证得出在不同环境组、个体或群体下或利用不同环境组、个体或群体获得的结果或观察到的现象的差异是由那些可变特征的变化引起或指示的合理结论。

42、保守(的)：如本文所用，是指当描述保守氨基酸取代时的情况，所述保守氨基酸取代包括氨基酸残基被另一个具有化学性质(例如，电荷或疏水性)相似的侧链r基团的氨基酸残基取代。一般而言，保守氨基酸取代将基本上不改变蛋白质的感兴趣的功能特性，例如，受体结合配体的能力。具有化学性质相似的侧链的氨基酸基团的实例包括：脂肪族侧链，诸如甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、亮氨酸(leu,l)和异亮氨酸(ile,i)；脂肪族羟基侧链，诸如丝氨酸(ser,s)和苏氨酸(thr,t)；含酰胺的侧链，诸如天冬酰胺(asn,n)和谷氨酰胺(gln,q)；芳香族侧链，诸如苯丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)和色氨酸(trp,w)；碱性侧链，诸如赖氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)和组氨酸(his,h)；酸性侧链，诸如天冬氨酸(asp,d)和谷氨酸(glu,e)；以及含硫的侧链，诸如半胱氨酸(cys,c)和蛋氨酸(met,m)。保守氨基酸取代基团包括，例如，缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸(val/leu/ile,v/l/i)、苯丙氨酸/酪氨酸(phe/tyr,f/y)、赖氨酸/精氨酸(lys/arg,k/r)、丙氨酸/缬氨酸(ala/val,a/v)、谷氨酸/天冬氨酸(glu/asp,e/d)以及天冬酰胺/谷氨酰胺(asn/gln,n/q)。在一些实施方案中，保守氨基酸取代可以是蛋白质中的任何原生残基被例如丙氨酸扫描诱变中所用的丙氨酸取代。在一些实施方案中，进行了保守取代，其在gonnet,g.h.等人，1992,science 256:1443-1445(其通过引用方式以其整体并入本文)中公开的pam250对数似然矩阵中具有正值。在一些实施方案中，取代是中度保守取代，其中该取代在pam250对数似然矩阵中具有非负值。

43、

44、

45、对照：如本文所用，是指本领域理解的“对照”的含义，是将结果与其进行比较的标准品。通常，对照被用于通过隔离变量来提高实验的完整性，以便得出有关此类变量的结论。在一些实施方案中，对照是与试验反应或测定同时执行以提供比较物的反应或测定。“对照”还包括“对照动物”。“对照动物”可具有如本文描述的修饰、与本文描述不同的修饰，或不具有修饰(即，野生型动物)。在一个实验中，应用了“试验”(即，正在试验的变量)。在第二个实验中，未应用“对照”，即正在试验的变量。在一些实施方案中，对照是历史对照(即，先前执行的试验或测定的对照，或先前已知的量或结果)。在一些实施方案中，对照是或者包含打印的或以其他方式保存的记录。对照可为阳性对照或阴性对照。

46、确定、测量、评价、评估、测定和分析：确定、测量、评价、评估、测定和分析在本文中可互换地用来指代任何形式的测量，并且包括确定要素是否存在。这些术语包括定量确定和/或定性确定两者。测定可为相对的或绝对的。“测定……的存在”可为确定存在的某物的量以及/或者确定它是否存在。

47、剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可被用于指代用于施用给受试者的剂(例如，治疗剂)的物理上离散的单元。通常，每个此类单元含有预定数量的剂。在一些实施方案中，此类数量是适合于根据已被确定为当施用给相关群体时与期望的或有益的结局相关的给药方案(即，利用治疗给药方案)施用的单位剂量的量(或其整体分数)。本领域普通技术人员将理解，施用给特定受试者的治疗组合物或剂的总量由一位或多位主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。

48、给药方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”可被用于指代单独施用给受试者的通常间隔一段时间的一组单位剂量(通常多于一个单位剂量)。在一些实施方案中，给定的剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，各个剂量彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量以及至少两个分隔各个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同的单位剂量的量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量都具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括在第一剂量的量中的第一剂量，然后是在不同于第一剂量的量的第二剂量的量中的一个或多个额外的剂量。在一些实施方案中，给药方案包括在第一剂量的量中的第一剂量，然后是在与第一剂量的量相同的第二剂量的量中的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望或有益的结局相关。

49、(被/经)工程改造(的)：一般而言，术语“工程改造(的)”是指已被人类操纵的方面。例如，如果细胞或生物体已被操纵，使得其遗传信息被改变(例如，先前不存在的新遗传物质已经例如通过转化、交配、体细胞杂交、转染、转导或其他机制被引入，或者先前存在的遗传物质例如通过取代或缺失突变或通过交配方案被改变或去除)，则该细胞或生物体被认为是“经工程改造的”。正如通常的实践和本领域人员所理解，工程改造的多核苷酸或细胞的后代通常仍被称为“经工程改造的”，即使实际操纵是对先前的实体执行的。

50、赋形剂：如本文所用，是指可被包含在药物组合物中，例如以提供或促成所需稠度或稳定效应的非活性(例如，非治疗)剂。在一些实施方案中，合适的药用赋形剂可包括，例如，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。

51、功能性：如本文所用，“功能性”生物分子是一定形式的生物分子，其中该生物分子表现出作为其特征的性质和/或活性。生物分子可具有两个功能(即，双功能性)或许多功能(即，多功能性)。

52、基因：如本文所用，是指染色体中编码产物(例如，rna产物和/或多肽产物)的dna序列。在一些实施方案中，基因包括编码序列(即，编码特定产物的序列)。在一些实施方案中，基因包括非编码序列。在一些特定的实施方案中，基因可包括编码(例如，外显子)序列和非编码(例如，内含子)序列。在一些实施方案中，基因可包括一个或多个例如可控制或影响基因表达的一个或多个方面(例如，细胞类型特异性表达、诱导型表达等)的调控序列(例如，启动子、增强子等)和/或内含子序列。为了清楚起见，我们注意到，如本公开中所用，术语“基因”一般是指编码多肽或其片段的核酸的一部分；如本领域普通技术人员从上下文将显而易见的是，该术语可任选地涵盖调控序列。此定义并非旨在排除将术语“基因”应用于非蛋白质编码表达单位，而是要澄清在大多数情况下，如本文中所用的该术语是指编码多肽的核酸。

53、改善、增加、增强、抑制或减少：如本文中所用，术语“改善”、“增加”、“增强”、“抑制”、“减少”或其语法等同物指示相对于基线或其他参考测量值的值。在一些实施方案中，值在统计学上显著不同于基线或其他参考测量值。在一些实施方案中，适当的参考测量值可以是或包含在缺乏或存在特定的剂或治疗(例如，在使用特定的剂或治疗之前和/或之后)的其他方面可比的条件下或者在适当的可比参考剂的存在下在特定系统(例如，在单一个体中)的测量值。在一些实施方案中，适当的参考测量值可以是或包含在相关的剂或治疗存在下在已知或预期以特定方式响应的可比系统中的测量值。在一些实施方案中，适当的参考是阴性参考；在一些实施方案中，适当的参考是阳性参考。

54、分离(的)：如本文所用，是指通过以下方式获得的物质和/或实体：(1)从至少一些在最初生产时(无论在自然界中和/或在实验环境中)与其相关的组分中分离；以及/或者(2)由人工设计、生产、制备和/或制造。在一些实施方案中，分离的物质或实体可被富集；在一些实施方案中，分离的物质或实体可是纯的。在一些实施方案中，分离的物质和/或实体可以是从约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％的最初与其相关的其他组分中分离的。在一些实施方案中，分离的剂是约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯的。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则该物质是“纯的”。在一些实施方案中，如本领域技术人员将理解的，物质与某些其他组分诸如，例如，一种或多种载体或赋形剂(例如，缓冲剂、溶剂、水等)合并后仍可被认为是“富集的”、“分离的”或者甚至“纯的”；在此类实施方案中，物质的分离或纯度百分比是在未包括此类载体或赋形剂的情况下计算的。本领域技术人员知晓用于分离(例如，富集或纯化)物质或剂的多种技术(例如，使用分级、萃取、沉淀或其他分离中的一种或多种)。

55、水平：如本文所用，术语“水平”是指物质(例如，代谢物)的量或数量的尺度。在一些实施方案中，水平可能只不过是物质的存在或不存在。物质的水平可能以多种方式或格式表示。例如，在一些实施方案中，水平可以表示为百分比(％)、重量的量度(例如，mg、μg、ng等)、浓度的量度(例如，mg/ml、μg/ml、ng/ml等)、体积的量度(例如，ml、μl、nl等)、％变化等。

56、代谢物：如本文所用，术语“代谢物”是指代谢期间制备或使用的物质(例如，小分子、大分子、有机化合物或无机化合物)。代谢一般被理解为物质(例如，食物、药物、化学品、细胞或组织)被化学分解的过程。在一些实施方案中，代谢物是终产物。在一些实施方案中，代谢物是中间体。本文中提供了示例性代谢物，例如在附录1-1和图1-4和图7-14中。本文中提供了示例性代谢途径，例如在附录1-2和图7-4中。

57、药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指其中活性剂与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施方案中，活性剂是以适合按照在施用给相关群体时显示出达到预定治疗效果的统计学显著的概率的治疗方案施用的单位剂量的量存在。在一些实施方案中，药物组合物可被特别地配制用于以固体或液体形式施用，所述固体或液体形式包括适合以下途径的那些：经口施用(例如，顿服剂(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液))、片剂(例如，目标是用于颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加于舌的糊剂、胶囊、粉剂等。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含细胞或细胞群体(例如，培养物，例如ees微生物的培养物)；在一些实施方案中，活性剂可以是或包含细胞或细胞群体(例如，培养物)的提取物或组分。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含分离的、纯化的或纯的化合物。在一些实施方案中，活性剂可能已经在体外合成(例如，通过化学和/或酶促合成)。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含天然产物(无论是从其天然来源分离还是在体外合成)。

58、药学上可接受的：如本文所用，术语“药学上可接受的”(其例如可能在提及用于配制如本文所公开的药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂时被使用)意指载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。

59、药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与将主题化合物从身体的一个器官或身体的一部分部分携载或运输到身体的另一个器官或身体的另一部分中的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。每个载体从与制剂的其他成分相容并且对受试者(例如患者)无害的意义上来讲必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇类，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；ph缓冲液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。

60、预防：如本文所用的术语“预防”是指特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作延迟，以及/或者发生频率和/或严重程度降低。在一些实施方案中，预防是基于群体评估的，使得如果在对特定的疾病、病症或疾患易感的群体中观察到所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发展、发生频率和/或强度有统计学显著的下降，则剂被认为“预防”所述疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，例如，当疾病、病症或疾患的发作已被延迟了预定时间段时，预防可被认为是完全的。

61、参考：如本文所用，描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将感兴趣的剂、动物、个体、群体、样本、序列或值与参考或对照剂、动物、个体、群体、样本、序列或值进行比较。在一些实施方案中，参考或对照是基本上与感兴趣的测试或确定同时被测试和/或确定的。在一些实施方案中，参考或对照是任选地在有形介质(tangiblemedium)中实施的历史参考或对照。通常，如本领域技术人员将理解的，参考或对照是在与所评估的条件或环境可比的条件或环境下被确定或表征的。本领域技术人员将理解，当存在足够的相似性时才能证明能够依赖于特定的可能的参考或对照和/或与其做比较。在一些实施方案中，参考是阴性对照参考；在一些实施方案中，参考是阳性对照参考。

62、风险：正如将从上下文中所理解，疾病、病症和/或疾患的“风险”是指特定个体将罹患该疾病、病症和/或疾患的可能性。在一些实施方案中，风险被表示为百分比。在一些实施方案中，风险是从0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％，或直至100％。在一些实施方案中，风险被表示为相对于与参考样本或参考样本组相关的风险的风险。在一些实施方案中，参考样本或参考样本组具有已知的疾病、病症、疾患和/或事件的风险。在一些实施方案中，参考样本或参考样本组来自与特定个体可比的个体。在一些实施方案中，相对风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，或更高。

63、样本：如本文所用，术语“样本”通常是指从感兴趣的来源获得或衍生的材料的等分试样。在一些实施方案中，感兴趣的来源是生物或环境来源。在一些实施方案中，感兴趣的来源可以是或包含细胞或生物体，诸如微生物、植物或动物(例如，人)。在一些实施方案中，感兴趣的来源是或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物组织或流体可以是或包含羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、脑脊液、耳垢、乳糜、食糜、一次射出的精液、内淋巴、渗出物、粪便、胃酸、胃液、淋巴液、粘液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、脓液、发炎性分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、阴垢、痰、滑液、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物、玻璃体液、呕吐物、血浆、黏液、消化液、粪便，以及/或者它们的组合或一种或多种组分。在一些实施方案中，生物流体可以是或包含细胞内液、细胞外液、血管内液(血浆)、间质液、淋巴液和/或跨细胞液。在一些实施方案中，生物流体可以是或包含植物渗出物。在一些实施方案中，生物组织或样本可以例如通过抽吸、活检(例如，细针或组织活检)、拭子(例如，口腔、鼻、皮肤或阴道拭子)、刮擦、手术、洗涤或灌洗(例如，支气管肺泡、导管、鼻、眼、口腔、子宫、阴道或其他洗涤或灌洗)来获取。在一些实施方案中，生物样本是或包含从个体获得的细胞。在一些实施方案中，样本是通过任何合适的手段直接从感兴趣的来源获得的“初次样本”。在一些实施方案中，如从上下文来看将显而易见的，术语“样本”是指通过处理初次样本(例如，通过去除其一种或多种组分和/或通过向其中添加一种或多种剂)获得的制品。例如，使用半透膜过滤。此类“经处理的样本”可包括例如从样本中提取或通过使初次样本经受一种或多种技术(诸如核酸的扩增或逆转录，某些组分的分离和/或纯化等)而获得的核酸或蛋白质。

64、小分子：如本文所用，术语“小分子”是指分子量低于约3,000道尔顿的有机或无机小分子。一般而言，小分子可具有小于3,000道尔顿(da)的分子量。小分子可以是例如从至少约100da至约3,000da(例如，介于约100至约3,000da之间、介于约100至约2500da之间、介于约100至约2,000da之间、介于约100至约1,750da之间、介于约100至约1,500da之间、介于约100至约1,250da之间、介于约100至约1,000da之间、介于约100至约750da之间、介于约100至约500da之间、介于约200至约1500da之间、介于约500至约1000da之间、介于约300至约1000da，或介于约100至约250da之间)。

65、受试者：如本文所用，术语“受试者”是指接受所提供治疗的施用的个体。在一些实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如经历或易感如本文所述的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是脊椎动物，例如哺乳动物，诸如非人灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔或母牛。在一些实施方案中，动物是非哺乳动物的动物，诸如鸡、两栖动物、爬行动物或无脊椎动物模型秀丽隐杆线虫。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者正患有或易感一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者显示出一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者已被诊断出患有一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者正接受或已经接受某些疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或疾患。在另一个实施方案中，受试者是作为疾病模型的实验动物或动物替代品。

66、基本上：如本文所用，是指显现出感兴趣的特征或特性的全部或接近全部范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将了解，生物学和化学现象很少(如果有的话)完成和/或继续完成或达到或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于记录许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性不足。

67、治疗方案：如本文所用的术语“治疗方案”是指其在相关群体中的施用可能与期望的或有益的治疗结局相关的给药方案。

68、治疗有效量：如本文所用，意指为产生所需效果而施用的量。在一些实施方案中，该术语是指当根据治疗给药方案施用给正患有或易感疾病、病症和/或疾患的群体以治疗所述疾病、病症和/或疾患时足够的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状的发病率和/或严重程度和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上并不要求在特定个体中实现成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施用于需要此类治疗的受试者时在相当大的量的受试者(例如，患者)中提供特定期望药理学反应的量。在一些实施方案中，对治疗有效量的提及可以是对如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测得的量的提及。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，特定的剂或疗法的治疗有效量可按单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，例如作为给药方案的一部分，治疗有效的剂可按多个剂量配制和/或施用。

69、治疗：如本文所用，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指部分或完全缓解、改善、缓和、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因，延迟其发作、降低其严重程度，以及/或者降低其发病率的疗法的任何施用。在一些实施方案中，此类治疗可针对没有显现出相关疾病、病症和/或疾患的体征的受试者以及/或者仅显现出疾病、病症和/或疾患的早期体征的受试者。替代地或另外地，此类治疗可针对显现出相关疾病、病症和/或疾患的一种或多种确定的体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已被诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已知具有一种或多种与相关疾病、病症和/或疾患发展风险增加统计学相关的易感因素的受试者。