包含含有难溶性喜树碱化合物的纳米颗粒的用于治疗癌症的药物组合物及其联合疗法的制作方法

【】本专利申请要求于2020年11月27日提交韩国专利局的第10-2020-0163156号韩国专利申请的优先权，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。本发明涉及一种包含含有难溶性喜树碱化合物的纳米颗粒的用于治疗癌症的药物组合物及其联合疗法。

背景技术

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背景技术：

1、癌症的治疗方法分为手术、放射治疗和药物治疗(抗癌化疗或抗癌剂治疗)，但恶性肿瘤无法进行作为主要治疗方法的手术治疗，只能选择抗癌化疗(单独或联合)。全球用于恶性肿瘤化疗的细胞毒性抗癌剂有：包括dna拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂伊立替康(irinotecan)在内的喜树碱(camptothecin)类抗癌剂、抗代谢药(antimetabolites)吉西他滨(gemcitabine)、微管(microtubule)抑制剂紫杉醇(paclitaxel)。

2、已知伊立替康(irinotecan)为天然生物碱喜树碱的半合成及水溶性类似物cpt-11，通过抑制拓扑异构酶解旋dna来预防dna复制，从而起到抑制细胞增殖的作用。伊立替康目前被配制成camptosartm(盐酸伊立替康注射剂)等水溶液剂型来市售。伊立替康是一种前药(prodrug)型抗癌剂，在体内被羧酸酯酶2(carboxyesterase2，ces2)转化为活性代谢物sn-38来发挥作用。活性型sn-38具有比伊立替康高100倍～1000倍左右的抗癌活性，但由于在体内ph中不稳定且具有极大的难溶性而难以开发成制剂。并且，伊立替康的缺点在于，在体内向sn-38的转化率(conversion rate)为2～8％，转化率非常低，患者间偏差较大(4倍以上)，因此无法预测其作为一种对每位患者必须精确计算剂量(mg/m2)的细胞毒性抗癌剂的确切效果或副作用。上述活性型sn-38是一种非常难溶的物质，无法用一般的增溶方法进行溶解，因此目前正在进行多种增溶研究和开发。将伊立替康转化为活性型sn-38的羧酸酯酶2(ces2)在多种肿瘤组织中表现出较大的表达率偏差。羧酸酯酶2在作为伊立替康主要适应症的小肠及大肠中表达最多，但胰腺癌、胆囊癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌等中几乎不表达羧酸酯酶2。因此，如果能直接给予活性型sn-38，则有望在几乎不表达羧酸酯酶2的上述肿瘤组织中发挥抗癌效果。

3、另一方面，吉西他滨作为一种有用的抗癌剂，尤其对于胰腺癌，其目前被用作单一疗法的主要标准治疗剂。然而，其肿瘤抑制功效低，对癌症患者的生存期延长效果也低。并且，紫杉醇或nab-紫杉醇(nab-paclitaxel，白蛋白纳米颗粒化紫杉醇)等紫杉烷(taxane)类抗癌剂的局限在于，在进行单一疗法的情况下，对不同的肿瘤具有不同的敏感性，因此对不同患者的抗癌效果并不恒定。因此，为了在临床上克服各个细胞毒性抗癌剂单一疗法的局限性，正在积极进行研究，以通过改善药物递送技术或与具有不同作用机制的抗癌剂联合给药等来增强药效并提高安全性。

4、本说明书全文中引用了多篇论文及专利文献，并标明了对它们的引用。被引用的论文及专利文献中公开的内容以整体作为参考并入本文，以更清楚地说明本发明所属技术领域的水平及本发明的内容。

技术实现思路

0、
技术实现要素：

1、【技术问题】

2、通常认为，化学抗癌剂的抗肿瘤效果低，不仅是因为药物在血液中停留时间短，而且还是因为其向肿瘤组织的选择性药物递送效率低，且由于肿瘤的高突变率特性，每种肿瘤对药物的敏感性也大不相同。因此，本发明人进行深入研究以开发一种联合疗法，该联合疗法不仅将具有高抗癌活性的抗癌剂有效地递送至肿瘤组织，而且通过联合使用具有不同作用机制的抗肿瘤剂来增加对肿瘤的敏感性，从而使抗肿瘤效果(efficacy)最大化，并提高安全性(safety)。最终确认了在将抗肿瘤制剂与包含含有疏水性喜树碱及亲水性喜树碱的纳米颗粒制剂联合使用时具有优异的抗肿瘤效果，从而完成了本发明。

3、因此，本发明的目的在于，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，其与抗肿瘤剂联合给药。

4、本发明的另一目的在于，提供一种药物联合制剂，作为有效成分包含：含有疏水性喜树碱类化合物、亲水性喜树碱类化合物及由疏水性嵌段和亲水性嵌段组成的两亲性嵌段共聚物的颗粒；以及抗肿瘤剂，被同时、单独或依次给药以治疗癌症。

5、【解决问题的方案】

6、根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于治疗癌症的药物组合物，其与抗肿瘤剂联合给药。

7、本发明的上述药物组合物作为有效成分包含：含有疏水性喜树碱类化合物、亲水性喜树碱类化合物及由疏水性嵌段和亲水性嵌段组成的两亲性嵌段共聚物的颗粒。

8、在本说明书中，喜树碱(camptothecin)是在喜树(camptotheca，happy tree)的树皮和茎中发现的一种拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂，在临床前阶段表现出优异的抗癌效果，但由于溶解度低而未能使用。因此，许多研究人员开发了提高其溶解度的喜树碱类似物，目前有伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、贝洛替康(belotecan)这三种喜树碱衍生物获批用于癌症的化疗。

9、在本说明书中，术语“疏水性(hydrophobicity)”是一种在非极性物质中出现的趋势，是指被水分子排除而聚集。当疏水性物质处于亲水性液体中时，会像怕水一般增加疏水键，从而使疏水性物质聚集到一起。

10、在本说明书中，术语“亲水性(hydrophilicity)”主要是在极性物质中出现的趋势，是指对水等极性溶剂具有很强的亲和力，并且容易溶解的性质。例如，亲水性高分子化合物或表面活性剂的胶束胶体表面具有很强的亲水性。

11、在本发明一实例中，上述疏水性喜树碱类化合物为选自由sn-38(7-乙基-10-羟基喜树碱，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、喜树碱、10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin)及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种，但不限于此。

12、在本发明另一实例中，上述亲水性喜树碱类化合物为选自伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、贝洛替康(belotecan)、依沙替康(exatecan)、勒托替康(lurtotecan)、西诺替康(sinotecan)、卢比替康(rubitecan)、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin)、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)、吉马替康(gimatecan)、卡列替辛(karenitecin)、西拉替康(silatecan)、二氟替康(diflomotecan)、依洛替康(elomotecan)、它们的药学上可接受的盐或它们的葡糖苷酸(glucuronide)代谢物及上述疏水性喜树碱类化合物的葡糖苷酸代谢物的至少一种，但不限于此。上述亲水性喜树碱类化合物通常可以包括归类为疏水性药物的一类化合物，但上述“亲水性”应理解为表示与组成本发明的颗粒的组分中与上述疏水性喜树碱类化合物种类相比的相对亲水性。即，上述亲水性喜树碱类化合物是指，与本发明的颗粒中包含的疏水性喜树碱类化合物相比具有相对亲水性的喜树碱类化合物。

13、根据本发明具体实例，组成本发明的颗粒的上述疏水性喜树碱类化合物可以为喜树碱、sn-38或它们的混合物，上述亲水性喜树碱类化合物为盐酸伊立替康、盐酸托泊替康、sn-38的葡糖苷酸类似物。

14、在本说明书中，术语“共聚物(copolymer)”是指由两种以上不同的单体(monomer)制成的高分子。例如，当苯乙烯和丙烯腈在同一反应容器中反应时，会形成同时具有两种单体的共聚物。“嵌段共聚物(block copolymer)”是指具有一种单体嵌段与另一种单体嵌段连接形态的共聚物。在a物质嵌段的后面连接有b物质嵌段的情况表示为-[-ab-]-。如果链仅由每个单体的一条链组成，则称为ab型，如果中间有b嵌段，两端有a嵌段，则称为aba型，如果主链中有3种不同的嵌段，则称为abc型。嵌段共聚物主要通过离子聚合形成。与其他共聚物不同，该嵌段共聚物具有由两种单体制成的均质聚合物的很多物理性质。

15、在本发明一实例中，组成本发明的颗粒的上述两亲性嵌段共聚物由a-b或a-b-a嵌段组成。其中，上述a为亲水性高分子，选自单甲氧基聚乙二醇(monomethoxypolyethyleneglycol)、二甲氧基聚乙二醇(dimethoxypolyethylene glycol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、聚丙二醇(polypropylene glycol)、单甲氧基聚丙二醇(monomethoxypolypropylene glycol)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)等，但不限于此。

16、并且，上述b为疏水性高分子，是聚乳酸(polylactic acid)、聚-l-丙交酯(poly-l-lactide)、聚-d-丙交酯(poly-d-lactide)、聚-d,l-丙交酯(poly-d,l-lactide)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(poly(lactide-co-glycolide))、聚乙醇酸(polyglyconic acid)、聚乙交酯(polyglycolide)、聚乳酸-葡萄糖酸(polylactic acid-glyconic acid)共聚物，聚扁桃酸(polymandelic acid)、聚己内酯(polycaprolactone)、聚二恶烷-2-酮(polydioxan-2-one)、聚谷氨酸(polyglutamic acid)、聚天冬氨酸(polyaspartic acid)、聚鸟氨酸(polyornithine)、聚原酸酯(polyorthoesters)、它们的衍生物或选自其中的至少一种化合物，但不限于此，对本领域技术人员显而易见的是，只要是能够组成本领域中可用的两亲性嵌段共聚物的化合物，就可以不受限制地使用。

17、在本发明的具体实例中，上述两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸右旋(mpeg-pdlla，mpeg-poly(d,l)lactic acid)；聚乙二醇-聚己内酯(peg-pcl，[poly(ethylene glycol)-b-poly(carprolactone)])；聚乙二醇-聚乳酸(peg-pla，[poly(ethylene glycol)-b-poly(lactic acid)])；甲氧基聚乙二醇-聚乙交酯(mpeg-pga，[monomethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(glycolic acid)])；甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯(mpeg-plga，[monomethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(lactide-co-glycolide)])；聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯(peg-pbla，[poly(ethylene glycol)-b-poly(β-benzyl-l-aspartic acid)])；聚乙二醇-聚谷氨酸(peg-p(glu)，[poly(ethyleneglycol)-b-poly(glutamic acid)])；聚乙二醇-聚天冬氨酸(peg-p(asp)，[poly(ethyleneglycol)-b-poly(aspartic acid)])；和/或聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(peg-pla-peg，[poly(ethylene glycol)-b-poly(lactic acid)-b-poly(ethylene glycol)]。

18、根据本发明的最具体实例，本发明的颗粒的特性及制备方法在本技术人的韩国授权专利第10-2094543号中有详细记载，上述专利中公开的事项作为参考并入本文。

19、根据上述授权专利或以下实施例制备的包含sn-38作为疏水性喜树碱类化合物、包含盐酸伊立替康作为亲水性喜树碱类化合物、包含mpeg-pdlla作为两亲性嵌段共聚物的颗粒被命名为snb-101。

20、在本发明另一实例中，组成本发明的颗粒的上述疏水性喜树碱类化合物与上述亲水性喜树碱类化合物的重量比为1-10:1-10、1-10:1-5、1-10:1-3、1-10:1、1-5:1-10、1-3:1-10、1:1-10，具体为1-5:1-5、1-5:1-3、1-5:1、1-3:1-5、1:1-5，更具体为1-3:1-3、1-3:1、1:1-3，但不限于此。

21、在本发明的具体实例中，上述疏水性喜树碱类化合物与上述亲水性喜树碱类化合物的重量比可以为1:1-10、1:1-5、1:1-3或1:1-2，最为具体地，可以为1:1.59，但不限于此。

22、并且，在本发明一实例中，上述(a)疏水性喜树碱类化合物和亲水性喜树碱类化合物之和与(b)两亲性嵌段共聚物的重量比为1:0.1-200、1:0.5-200 1:1-200、1:2-200、1:5-200、1:10-200、1:50-200、1:100-200、1:150-200、1:0.1-100、1:0.5-100、1:1-100、1:2-100、1:5-100、1:10-100、1:20-100、1:50-100、1:0.1-50、1:0.5-50、1:1-50、1:5-50、1:10-50、1:20-50、1:0.1-20、1:0.5-20、1:1-20、1:5-20、1:10-20、1:0.1-10、1:0.5-10或1:1-10，但不限于此。

23、如本文所用，两个数量值之间记载的术语“至”、“-”或“～”是指包括前后记载的数值在内的上述数值之间的区间。

24、在本发明一实例中，本发明的上述颗粒通过以下方法制备：首先，将疏水性喜树碱(例如，sn-38)与亲水性喜树碱(例如，盐酸伊立替康)一同放入有机溶剂中搅拌至完全溶解，并在其中添加预先溶解在有机溶剂中的两亲性嵌段共聚物(例如，mpeg-pdlla)的同时进行搅拌。将该混合液用旋转蒸发减压干燥器或真空干燥器进行干燥，在残留物中加入水性溶剂(例如，蒸馏水、磷酸盐缓冲液(pbs))，并向超声波清洗器施加超声波，从而制备本发明的颗粒。

25、在本发明一实例中，上述有机溶剂为c1至c5的醇类(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、正丁醇、异丙醇、1-戊醇、2-丁氧基乙醇、异丁醇等)、乙酸烷基酯、丙酮、乙腈、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、氟烷、戊烷、己烷、2,2,4-三甲基戊烷、癸烷、环己烷、环戊烷、二异丁烯、1-戊烯、1-氯丁烷、1-氯戊烷、二异丙醚、2-氯丙烷、1-氯丙烷、氯苯、苯、乙醚、二乙硫、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯胺、二乙胺、醚，四氯化碳、四氢呋喃(thf，tetrahydrofuran)或它们的混合溶剂，但不限于此。

26、本发明的药物组合物包含抗肿瘤剂。

27、上述抗肿瘤剂包含选自由紫杉烷(taxane)类抗癌剂、白蛋白结合的紫杉烷类抗癌剂、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor：vegf)抑制剂及吉西他滨(gemcitabine)组成的组中的至少一种。

28、在本发明一实例中，上述紫杉烷类抗癌剂可以为选自由紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、拉罗他赛(larotaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)及它们的药学上可接收的盐组成的组中的至少一种，但不限于此。

29、在本发明一实例中，上述白蛋白结合的紫杉烷类抗癌剂可以为选自由白蛋白结合型紫杉醇(白蛋白纳米颗粒紫杉醇或nab-紫杉醇)及白蛋白结合型多西紫杉醇(白蛋白纳米颗粒多西紫杉醇或萘多西紫杉醇)组成的组中的至少一种，但不限于此。

30、在本发明一实例中，上述血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growthfactor：vegf)抑制剂可以为选自由贝伐珠单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)及阿柏西普(aflibercept)组成的组中的至少一种，但不限于此。

31、在本发明的具体实例中，上述疏水性喜树碱类化合物为sn-38，上述亲水性喜树碱类化合物为盐酸伊立替康，上述两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸右旋(mpeg-pdlla，mpeg-poly(d,l)lactic acid)。

32、本发明人将根据上述具体实例制备的本发明的颗粒命名为snb-101。

33、上述sn-38及盐酸伊立替康的稳定的纳米颗粒剂型(snb-101)是对极度难溶性的sn-38进行增溶及制剂化的剂型，能够将抗癌效果优异但由于溶解度低而无法利用的sn-38直接给药，从而可以对缺乏羧酸酯酶的胰腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等表现出抗癌效果，也可以期待对新适应症的效果。

34、以sn-38为基准，相对于颗粒组合物，作为本发明具体实例的上述本发明的药物组合物的有效成分的颗粒含量优选为0.1～1mg/ml，更优选为0.2～1.0mg/ml。并且，相对于上述颗粒组合物，盐酸伊立替康含量优选为0.1～2mg/ml，更优选为0.2～1.6mg/ml。

35、在本发明一实例中，上述颗粒具有双结构。上述双结构包括：由上述亲水性喜树碱类化合物及疏水性喜树碱类化合物组成的内部结构；以及由上述两亲性嵌段共聚物组成的外部结构。

36、在制备本发明的具有上述双结构的颗粒的过程中，首先在有机溶剂中混合并溶解亲水性喜树碱类化合物及疏水性喜树碱类化合物，在上述混合物中添加溶解在有机溶剂中的两亲性高分子(两亲性嵌段共聚物)的同时进行搅拌后干燥。将上述干燥物在水性溶剂中进行超声波处理等乳化，就会形成水分散性纳米颗粒。

37、已知亲水性嵌段和疏水性嵌段以特定比例结合在一起的两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成类似于胶束的水分散性颗粒，因此，推测本发明的颗粒在水分散性颗粒的内部包含上述亲水性喜树碱类化合物及疏水性喜树碱类化合物，并且上述两亲性嵌段共聚物形成外部的壳(shell)。更具体地，在本发明的水分散性颗粒的结构中，推测在上述两亲性嵌段共聚物中的疏水性嵌段面向比较疏水且由喜树碱类化合物组成的内部结构，亲水性嵌段面向外部的水性溶剂，由此形成壳。

38、在本发明一实例中，上述本发明的双结构的水分散性颗粒的特征在于，分散在水溶液中时自发地形成颗粒。

39、在本发明另一实例中，上述颗粒的平均直径为2～200nm。当如本发明所述制备的颗粒的尺寸小于200nm时，可以避免体内网状内皮系统(res system)的非选择性去除，因此优选制备具有200nm以下均质粒度的颗粒。

40、在本发明一实例中，本发明的上述水分散性颗粒可以与海藻糖、甘露醇等冷冻干燥保护剂混合后进行冷冻干燥。

41、本发明的上述颗粒的平均直径(粒度)约为200nm以下，可以利用肿瘤组织的高渗透长滞留效应(epr；enhanced permeation&retention)特性来最大限度地提高上述药物向肿瘤组织的递送。高渗透长滞留效应会破坏血管系统(尤其是毛细血管)的正常完整性，使纳米级颗粒递送载体(纳米颗粒、脂质体、胶束)等颗粒体从毛细血管中泄漏并允许递送载体沉积在肿瘤部位。

42、因此，由于本发明的颗粒(snb-101)的这种特性，snb-101中含有的sn-38及伊立替康可以长时间存在于血液中，从而促进药物在肿瘤组织中的蓄积。因此，有望通过增加药物对肿瘤内癌细胞的暴露量，减少药物对正常组织的暴露，可以提高安全性(safety)，增加药物的最大耐受剂量(maximum tolerated dose；mtd)。

43、在本发明一实例中，根据本发明的上述一个方面的药物组合物用于治疗癌症。上述癌症选自由胃癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、食管癌、视网膜母细胞瘤、口腔癌、唾液腺癌、喉癌、咽癌、直肠癌、结肠癌、大肠癌(直结肠癌)、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、肝癌、胆囊及其他胆道癌、甲状腺癌、膀胱癌、脑癌及中枢神经系统癌、骨肿瘤、皮肤癌、非霍奇金及霍奇金淋巴瘤组成的组，但不限于此。上述脑癌可以是神经胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体瘤、转移性脑肿瘤或颅底肿瘤。上述神经胶质瘤包括星形细胞瘤(astrocytoma)、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、室管膜瘤(ependymoma)或它们的混合型。

44、在本发明的具体实例中，作为上述药物组合物的治疗目标疾病的癌症为胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌或它们的组合。

45、当本发明的颗粒或包含其的组合物被制备成药物组合物时，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是一种常用于制剂中的载体，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油等，但不限于此。除了上述成分以外，本发明的药物组合物还可以包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂等。雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences)(19th ed.，1995)中详细记载了合适的药学上可接受的载体。

46、在本发明的具体实例中，本发明的药物组合物还包括蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、甘油、海藻糖、聚乙二醇类赋形剂及环糊精类(α、β、γ-环糊精、羟基环糊精至环糊精的衍生物等)赋形剂。上述赋形剂被添加到作为本药物组合物的有效成分的颗粒中，起到冷冻保护剂或渗透压调节剂的功能，通过冷冻干燥、溶剂挥发等方法配制成剂型。

47、本发明的药物组合物可以通过口服或肠胃外途径给药，在肠胃外给药的情况下可以通过静脉内给药、动脉内给药、直肠内给药、皮下给药、皮内给药、肌肉内给药、鼻腔内给药、黏膜内给药、硬膜内给药、腹腔内给药、眼球内给药等方式给药，具体地，可以静脉内给药。

48、本发明的药物组合物的合适给药剂量因制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病症状态、食物、给药时间、给药途径、排泄速度及反应敏感性等因素而异，通常熟练的医师可以很容易地确定和开出所需的治疗或预防的有效给药剂量。根据本发明的具体实例，本发明的药物组合物的日给药剂量为0.001-100㎎/㎏。

49、在本发明的具体实例中，本发明的snb-101中包含的sn-38及盐酸伊立替康的给药剂量及给药次数可以是以sn-38为基准每日给药1～5mg/m2，可以分1次至数次给药。例如，在注射剂的情况下，可以通过静脉注射分1次至3次向人类患者(以体重60kg为基准；体表面积为1.67m2)每日给药1～100mg，具体为20mg～85mg，更具体为30mg～85mg。但给药剂量及给药次数不限于此。

50、本发明的药物组合物可以根据本发明所属技术领域的普通技术人员容易实施的方法，利用药学上可接受的载体和/或赋形剂进行制剂化，从而制备成单位剂量形式或将其放入到多容量容器中进行制备。在此情况下，剂型可以是油性或水性介质中的溶液、悬浮液或乳化液的形态，或者可以是浓缩物剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，还可以进一步包括分散剂或稳定剂。

51、本发明的药物组合物可以与具有癌症治疗效果的已知化合物或药物组合物同时给药。

52、在本发明一实例中，上述已知化合物或药物组合物包含选自由紫杉烷(taxane)类抗癌剂、白蛋白结合的紫杉烷类抗癌剂、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelialgrowth factor：vegf)抑制剂及吉西他滨(gemcitabine)组成的组中的至少一种。

53、根据本发明的一个方面，本发明提供一种癌症治疗方法，其包括：将(a)包含含有疏水性喜树碱类化合物、亲水性喜树碱类化合物及由疏水性嵌段和亲水性嵌段组成的两亲性嵌段共聚物的颗粒的第一药物组合物与(b)作为有效成分包含抗肿瘤剂的第二药物组合物，或与抗肿瘤疗法联合给予需要给药的受试者(subject)。

54、在本发明一实例中，上述第一药物组合物和上述第二药物组合物被同时、单独或依次给药。

55、在本发明一实例中，上述第一药物组合物和第二药物组合物作为复合制剂或单一制剂给药。

56、在本发明一实例中，上述抗肿瘤疗法包括手术疗法、放射疗法或它们的组合。

57、在本发明一实例中，本发明的上述癌症选自由胃癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、食管癌、视网膜母细胞瘤、口腔癌、唾液腺癌、喉癌、咽癌、直肠癌、结肠癌、大肠癌(直结肠癌)、肾癌、前列腺癌、黑色素瘤、肝癌、胆囊及其他胆道癌、甲状腺癌、膀胱癌、脑癌、中枢神经系统癌、骨肿瘤、皮肤癌、非霍奇金及霍奇金淋巴瘤组成的组，但不限于此。上述脑癌可以是神经胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体瘤、转移性脑肿瘤或颅底肿瘤。上述神经胶质瘤包括星形细胞瘤(astrocytoma)、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、室管膜瘤(ependymoma)或它们的混合型。

58、在本发明的具体实例中，上述癌症为胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌或它们的组合。

59、根据本发明的再一方面，本发明提供一种药物联合制剂，其作为有效成分包含：含有疏水性喜树碱类化合物、亲水性喜树碱类化合物及由疏水性嵌段和亲水性嵌段组成的两亲性嵌段共聚物的颗粒；以及抗肿瘤剂。

60、上述药物联合制剂的各个有效成分被同时、单独或依次给药以治疗癌症。

61、根据本发明的另一方面，本发明提供一种用于治疗癌症的试剂盒，其作为第一药物组合物包含含有疏水性喜树碱类化合物、亲水性喜树碱类化合物及由疏水性嵌段和亲水性嵌段组成的两亲性嵌段共聚物的颗粒；作为第二药物组合物包含抗肿瘤剂。

62、上述用于治疗癌症的试剂盒的第一药物组合物和第二药物组合物被同时、单独或依次给药以治疗癌症。

63、在本发明一实例中，上述第一药物组合物和第二药物组合物作为复合制剂或单一制剂给药。

64、本说明书中使用的术语“给药”或“给予”是指将本发明的组合物的治疗有效量直接给予患有癌症的受试者(个体)，使得在受试者的体内形成相同的量。

65、上述组合物的“治疗有效量”是指足以向所要给予组合物的受试者提供治疗或预防效果的组合物的含量，是包括“预防有效量”的含义。并且，本说明书中使用的术语“受试者”包括人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴子、黑猩猩、狒狒(baboon)或恒河猴，但不限于此。具体地，本发明的受试者是人。

66、本发明的上述癌症治疗方法、药物联合制剂及用于治疗癌症的试剂盒包含与本发明的一个方面中用于治疗癌症的药物组合物相同的有效成分，并且作为联合制剂使用抗肿瘤剂，因此，对于重复的内容，同样适用上述本发明的一个方面中所记载的内容。

67、【发明的效果】

68、本发明涉及一种含有难溶性喜树碱类化合物的纳米颗粒用于治疗癌症的用途，以及将其与紫杉烷类抗肿瘤剂联合给药的联合给药疗法。包含本发明的纳米颗粒的药物组合物在与紫杉烷类抗肿瘤剂联合使用时表现出协同性的癌症治疗效果，因此可以容易地用作癌症治疗药及联合疗法制剂。