Y盒结合蛋白质1抑制剂

本发明涉及新颖化合物、药物组合物以及其作为y盒蛋白质1(yb1或ybx1)的抑制剂用于治疗病况的用途，所述病况包括妇科癌症、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、神经元癌和前列腺癌、淋巴瘤和白血病。

背景技术：

1、y盒结合蛋白质1(yb-1)为与肿瘤进展和出现治疗抗性(tr)相关的多功能蛋白质。此处，我们报告经由yb-1抑制强烈地抑制肿瘤生长和进展的氮杂鬼臼毒素(azopodophyllotoxin)小分子，su056。这种同类首个yb-1抑制剂抑制细胞增殖、对卵巢癌(oc)细胞中细胞凋亡的抗性和在g1期中的遏制。抑制剂处理引起与细胞凋亡和rna降解路径相关的蛋白质的富集，同时下调剪接体路径。su056体内独立地抑制oc进展，且与太平洋紫杉醇一起发挥协同作用以进一步降低疾病进展而无可观测的肝脏毒性。此外，体外机械性研究显示经由抑制药物排出和多重耐药性1(mdr1)的延迟的疾病进展，且相比于依托泊苷(etoposide)，神经毒性显著更低。这些数据表明，yb-1抑制可以是降低oc进展、拮抗tr和降低患者死亡率的有效策略。

2、y盒结合蛋白质1(yb-1，ybx1)为结合到dna和rna的多功能冷休克蛋白质。其调节dna和rna相关细胞事件，包括mrna转录、剪接、包装、稳定性和翻译(利亚宾(lyabin)等人.,2014)。mrna稳定为用于任何基因的持续性表达的重要事件，且yb-1通过阻断mrna降解的5'端而使mrna稳固地稳定(叶夫多基莫(evdokimova)等人，2001)。其首先由迪埃(didier)等人描述为ii类mhc分子的负调控因子(迪埃等人，1988)。yb-1的致癌作用在许多癌症中很好地表征，且在大量癌症病例中已发现其扩增水平(古达尔齐(goodarzi)等人，2015)。它增加了包括c-myc(莱尔德-奥弗林加(laird-offringa)等人.,1990)、c-fos(布拉特纳(blattner)等人.,2000)、细胞周期蛋白b1(梅蒂(maity)等人.,1995)、hif1α(古达尔齐(goodarzi)等人.,2015)、snail(叶夫多基莫(evdokimova)等人.,2009)和mdr1(巴尔古(bargou)等人.,1997)的多种致癌蛋白质的短时间存活mrna的稳定性，其与疾病进展和治疗抗性相关。遗传敲低研究已证实，yb-1的抑制在许多癌症模型中显著地阻止增殖并且诱导细胞凋亡，在疾病进展中展现出重要作用(叶夫多基莫(evdokimova)等人，2009,埃尔纳格尔(el-naggar)等人，2015)。yb-1通过其在激活增殖、促进癌细胞干性、响应生长因子、细胞因子、细胞应激反应，且通过膜p-糖蛋白atp依赖性排出泵abcb1(mdr1)促进药物排出中的作用与治疗抗性(tr)的发展相关(巴尔古(bargou)等人，1997,萨柏(saupe)等人，2015,莫(mo)等人，2016)。其还经由结合到a/c富集区与cd44外显子的替代性剪接相关(施蒂克勒(stickeler)等人，2001)。yb-1基因高度保守，并且仅约1％的癌症患者展现出突变，但其仍经由替代性基因调节网络在广泛范围的癌症中过度表达。

3、卵巢癌(oc)仅占女性所有癌症病例的3％，但仍会导致不成比例的死亡率(迪特尔(dietl),2014,杰森(jayson)等人，2014,阿加瓦尔(agarwal)和凯伊(kaye),2003)。手术切除随后化学疗法为oc患者的主要治疗策略。基于铂和紫杉醇的药物和其组合为大部分oc患者的一线治疗(塞夫特(seifter),1997)。大部分女性被诊断患有iii期+的oc并且频繁地出现tr和疾病复发。brca1/2突变、myc的扩增和上调mdr1(abcb1/p-gp)是在oc中tr的最常见的已知起因(曾(zeng)等人，2018,克里斯蒂(christie)和鲍特尔(bowtell),2017,孙(sun)等人，2015)。基于患者的研究已显示myc扩增与许多高级别上皮oc病变中的疾病进展和tr相关(荣格(jung)等人，2017,荣格等人，2018)。yb-1的细胞核定位在myc、mdr1和cd44的调节中起重要作用(康(kang)等人，2013,索博肯(sobocan)等人，2020)。对高级别浆液性卵巢癌样品的分析表明，yb-1表达较高的患者(中位生存期48.5个月)与yb-1表达较低的患者(中位生存期65个月)相比，生存期较短(康(kang)等人，2013)。对于oc的主要手术和化学疗法治疗可以接着维持疗法，其包括长期药物使用，如太平洋紫杉醇和parp抑制剂(奥拉帕尼(olaparib)、帕唑帕尼(pazopanib)和尼拉帕尼(niraparib))，但令人遗憾地仍具有有限结果(法兰杰斯(franzese)等人，2019)。过去三十年的文献强烈表明，yb-1可能为治疗卵巢和其它癌症的潜在目标，包括那些已产生治疗抗性的癌症。即使在大量研究之后，也未作出大量努力来开发可直接抑制yb-1的小分子抑制剂。由ybx1基因编码的y盒结合蛋白质1(yb-1)已经被标注为调节细胞传讯路径并且可以被视为癌症进展的分子标记物并且作为癌症疗法的目标。

4、莱瑟姆(lasham)等人在其审查论文yb-1：致癌蛋白、预后标志物和治疗目标？,《生物化学杂志》(2013)449,11-13中描述“yb-1如何调节多种增殖途径，覆盖细胞周期检查点，促进复制永生和基因组不稳定性，可能调节血管生成，在侵袭和转移中起作用，且促进炎症。”其进一步描述其中yb-1减少诱导的细胞凋亡或抑制的细胞增殖的细胞系，包括黑色素瘤、纤维肉瘤、肝癌、肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤、儿科神经胶母细胞瘤、乳腺癌(er阴性)、乳腺癌(er阳性)、前列腺癌和结肠癌细胞系。

5、索博钱等人(《癌症》,2020,12,205)描述y盒蛋白质1(yb-1)和mtor的双靶向，以提高对妇科癌症(包括卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌和宫颈癌)的致癌活性的抑制。

6、文章《致癌y盒结合蛋白质1作为抗药性癌症的有效治疗目标》,桑野(kuwano)等人.,《癌症科学》,2019,110:1536-1543描述ybx2在促进abcb1转运体基因的转录活化中的功能，其已与在人类恶性肿瘤(包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌和胃癌)中的化学治疗性治疗期间如何获取肿瘤多重耐药性的转录机制相关。

7、ybx1表达增加与黑色素瘤之间的关系论述于以下文章中：《黑色素瘤中y盒结合蛋白质1的表达增加刺激增殖和肿瘤侵袭，拮抗细胞凋亡且增强化学抗性》,席泰克(schittek)等人.,《国际癌症期刊》:120,2110-2118(2007)。yb1过度表达还与结肠直肠癌细胞的辐射抗性有关，如通过金(kim)等人.,《分子癌症治疗学》,2019年10月30日,19(2),479-89所论述。

8、wo 2019/178091 a1(马尔霍尔特拉(malholtra)等人.,利兰斯坦福初级大学董事会)教授作为gbp1抑制剂的新颖n-羟基乙基二脱氢氮杂鬼臼毒素和其用于克服癌症治疗抗性的方法。包括于本公开中的特定化合物为9-(3-氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-6,9-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(5h)-酮(su056)；5-(2-羟基乙基)-9-(3-(三氟甲基)苯基)-6,9-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(5h)-酮；3-(5-(2-羟基乙基)-8-氧代-5,6,8,9-四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]呋喃并[3,4-b]喹啉-9-基)苯甲腈；和5-(2-羟基乙基)-9-(吡啶-4-基)-6,9-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]呋喃并[3,4-b]喹啉-8(5h)-酮。

9、仍需要yb-1的小分子抑制剂用于药物用途。

技术实现思路

1、生物电子等排现象(bioisosterism)被视为合理药物设计的关键工具，因为药物化学家可快速操控导线结构以优化效能和选择性、吸收、分布、代谢和排泄(adme)特性。本文中，我们使用生物电子等排体替代来使用结构引导方法优化主导化合物的抗oc作用，接着经由细胞热漂移分析(cetsa)进行目标识别(萨维斯基(savitski)等人，2014)。通过体外和体内研究，我们显示氮杂鬼臼毒素(azp)小分子su056强力抑制yb-1并且降低oc进展，同时对化学疗法介导的细胞毒性敏感化。

2、一个实施例提供式(i)化合物，

3、

4、其中：

5、x选自以下的群组：

6、

7、r1、r2、r3、r4和r5在每一种情况下各自独立地选自以下的群组：h、f、c1-c4氟烷基、sf5、cl、br、i、oh、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、cn、no2和oh；

8、n为在每一种情况下独立地选自1、2、3、4、5和6的群组的整数；

9、r6选自以下的群组：h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-(ch2)n-c3-c6环烷基、3-6元杂环、-(ch2)n-3-6元杂环、苯基和-(ch2)n-苯基；其中所述c1-c6烷基被0、1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2和oh的取代基取代；且所述c3-c6环烷基、-(ch2)n-c3-c6环烷基、3-6元杂环、-(ch2)n-3-6元杂环、苯基和-(ch2)n-苯基被0、1、2、3或4个选自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、f、cl、br、i、oh、cn、no2和oh的群组的取代基取代；

10、其条件是r1、r2、r3、r4和r5中的至少一个选自f、c1-c4氟烷基和sf5的群组；和

11、其条件是，当x为且r2为f或cf3时，r1、r3、r4和r5中的至少一个不为h；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、药学上可接受的溶剂合物、水合物、异构体(包括其光学异构体、外消旋体或其它混合物)、互变异构体、同位素、多晶型物和药学上可接受的前药。