ISX-9在治疗衰老相关的昼夜节律幅度下降和睡眠障碍方面的应用

本发明涉及药物领域，具体地涉及isx-9在治疗衰老相关的昼夜节律幅度下降和睡眠障碍方面的应用。

背景技术：

1、生物钟是一种内在的计时器，它有序地协调多种生理活动，包括昼夜激素周期、进食、睡眠、体温和代谢活动。在模式生物中破坏昼夜节律能模拟多种与人类疾病相关的症状，如心血管功能障碍、糖尿病、癌症、睡眠障碍、抑郁症和神经退行性疾病等。值得注意的是，所有上述疾病都与衰老过程高度相关，因此生物钟强度的衰退也被认为是衰老的指标之一。鉴于生物节律振幅下降是健康受损的常见特征，因此旨在防止生物节律振幅衰退以及缩小的干预措施可望应用于昼夜节律失调及其相关疾病的治疗。通过筛选手段，前人研究已发现多种化合物可以用于调节生物节律的振幅或相位，同时阐明了其作用的生物钟蛋白靶点及相关机制。但由于长期的相位错位对健康有害，因此导致相位明显改变的小分子应谨慎使用；除了特定用途，例如调节时差之外，如何长期地正确并安全使用这些小分子用于慢性疾病治疗仍需大量临床数据的检验。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供一种isx-9能够稳定，持续，在体内、离体、体外环境均能有效治疗老年对象的昼夜节律失调及其相关疾病的应用。

2、在本发明的第一方面，提供了一种isx-9的用途，所述的isx-9具有如下式所示的结构：

3、

4、所述的isx-9用于制备组合物，所述组合物用于选自下组的一种或多种用途：(i)预防和/或治疗昼夜节律失调；(ii)预防和/或治疗睡眠障碍；(iii)提高昼夜节律振幅；和/或(iv)提高camkiiδ蛋白的活性或表达量。

5、在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物或保健品组合物。

6、在另一优选例中，所述的组合物用于在中老年对象中(i)预防和/或治疗昼夜节律失调；(ii)预防和/或治疗睡眠障碍；(iii)提高昼夜节律振幅；和/或(iv)提高camkiiδ蛋白的活性或表达量。

7、在另一优选例中，所述中老年对象是指年龄超过平均寿命2/3的对象，更佳地超过平均寿命3/4。

8、在另一优选例中，所述对象为人时，所述中老年对象为年龄≥45周岁的对象。

9、在另一优选例中，所述对象为小鼠时，所述中老年对象为月龄≥12月龄，更佳地月龄≥14月龄的对象。

10、在另一优选例中，所述昼夜节律失调包括由于年龄增长而导致的昼夜节律失调。

11、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调指选自下组的一个或多个指标得到改善：

12、(i)提高昼夜节律振幅；

13、(ii)提高代谢昼夜节律性波动；

14、(iii)预防和/或治疗昼夜节律性的睡眠障碍。

15、在另一优选例中，所述提高昼夜节律幅度是指相比未施用isx-9的对照，施用isx-9将昼夜节律幅度提高了至少1.2倍，优选至少1.5倍，例如至少2倍、至少3倍、至少5倍。

16、在另一优选例中，所述的组合物在提高昼夜节律幅度同时不改变昼夜节律周期。

17、在另一优选例中，所述的组合物在3天以上具有持续性，优选在4-14天内，更优选在7-14天内。

18、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调包括提高生物钟基因活性，且所述生物钟基因选自下组：bmal1、per2、dbp、clock、cry1、cry2、npas2、nr1d1、rorα，或其组合。

19、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调可在细胞、体外组织和/或体内进行。

20、在另一优选例中，所述细胞包括小鼠胚胎成纤维细胞。

21、在另一优选例中，所述体外组织包括视交叉上核(scn)和/或垂体。

22、在另一优选例中，所述组合物不影响年青对象的昼夜节律。

23、在另一优选例中，所述年青对象是指年龄不超过平均寿命2/3的对象，更佳地超过平均寿命1/2。

24、在另一优选例中，所述对象为人时，所述年青对象为年龄≤30周岁的对象。

25、在另一优选例中，所述对象为小鼠时，所述年青对象为月龄≤8月龄的对象，更佳地月龄≤4月龄，更佳地月龄≤2月龄。

26、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调包括通过提高bmal1活性从而提高昼夜节律振幅。

27、在另一优选例中，所述提高bmal1活性包括促进bmal1磷酸化。

28、在另一优选例中，所述促进bmal1磷酸化由camkiiδ介导。

29、在另一优选例中，所述提高bmal1活性可进一步促进camkiiδ自身表达。

30、在另一优选例中，所述组合物用于促进ca2+流入。

31、在另一优选例中，camkiiδ响应ca2+信号后，通过磷酸化bmal1上调bmal1转录活性。

32、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调包括增强bmal1活性和提高camkiiδ自身的表达。

33、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调包括通过camkiiδ、bmal1的正向反馈循环提高昼夜节律振幅，其中所述正向反馈循环包括isx-9通过camkiiδ介导的bmal1磷酸化增强bmal1活性，且bmal1活性提高进一步提高camkiiδ自身的表达。

34、在另一优选例中，所述提高代谢昼夜节律性波动具有以下的一个或多个特征：

35、(a-1)提高呼吸交换比的昼夜节律性幅度；

36、(a-2)提高所述对象o2消耗的昼夜节律性幅度；

37、(a-3)提高所述对象co2产生的昼夜节律性幅度；

38、(a-4)校正呼吸交换比的周期；

39、(a-5)不影响所述对象的食物摄入量和/或体重。

40、在另一优选例中，所述预防和/或治疗睡眠障碍具有以下的一个或多个特征：

41、(b-1)提高所述对象在活动周期的清醒程度；

42、(b-2)降低所述对象在活动周期的快速动眼rem和慢波nrem睡眠；

43、(b-3)提高所述对象的体温的昼夜节律性幅度；

44、(b-4)提高所述对象在活动周期的快波γ功率；

45、(b-5)提高所述对象在休息周期的慢波δ功率；

46、(b-6)改善所述对象的睡眠-清醒稳态。

47、在另一优选例中，所述组合物中含有浓度≥0.1μm，较佳地浓度≥0.25μm，更佳地浓度≥10μm的isx-9或其药学上可接受的盐。

48、在另一优选例中，所述组合物含有0.1-99wt％，较佳地0.5-95wt％，更佳地1-90wt％的isx-9或其药学上可接受的盐。

49、在另一优选例中，所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂和/或载体。

50、在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：固体制剂、液体制剂或半固体制剂。

51、在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：凝胶剂、贴剂、片剂、胶囊剂、散剂、膏剂、粉剂、针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂。

52、在另一优选例中，所述组合物的剂型为注射剂。

53、在另一优选例中，所述组合物通过以下方式施用于受试者：口服、经皮注射、静脉注射、肌肉注射或肛肠给药。

54、在本发明的第二方面，提供了一种isx-9的氘代物的用途，所述的isx-9具有如下式所示的结构：

55、

56、所述的isx-9的氘代物用于制备组合物，所述组合物用于选自下组的一种或多种用途：(i)预防和/或治疗昼夜节律失调；(ii)预防和/或治疗睡眠障碍；(iii)提高昼夜节律振幅；和/或(iv)提高camkiiδ蛋白的活性或表达量。

57、在另一优选例中，所述组合物如本发明第一方面所述。

58、在本发明的第三方面，提供了一种camkiiδ高表达调节剂的用途，用于制备组合物，所述组合物用于选自下组的一种或多种用途：(i)预防和/或治疗昼夜节律失调；和/或(ii)调节bmal1活性。

59、在另一优选例中，所述camkiiδ由camk2d节律性表达。

60、在另一优选例中，所述的组合物用于提高camkiiδ在皮层下区域和下丘脑中的表达水平。

61、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调包括：通过促进bmal1磷酸化从而提高bmal1活性和提高camkiiδ自身的表达。

62、在另一优选例中，所述预防和/或治疗昼夜节律失调如本发明第一方面所述。

63、在另一优选例中，所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂和/或载体。

64、在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：固体制剂、液体制剂或半固体制剂。

65、在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：凝胶剂、贴剂、片剂、胶囊剂、散剂、膏剂、粉剂、针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂。

66、在另一优选例中，所述组合物的剂型为注射剂。

67、在另一优选例中，所述组合物通过以下方式施用于受试者：口服、经皮注射、静脉注射、肌肉注射或肛肠给药。

68、在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：

69、isx-9或其氘代物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

70、在另一优选例中，所述药物组合物可包括其他昼夜节律调节剂，其中所述昼夜节律调节剂选自下组：阿曲生坦(atrasentan)、hhantag、osi-930、gw4064、2-np，或其组合。

71、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：固体制剂、液体制剂或半固体制剂。

72、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：凝胶剂、贴剂、片剂、胶囊剂、散剂、膏剂、粉剂、针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂。

73、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为注射剂。

74、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：口服剂型、经皮注射剂型、静脉注射剂型、肌肉内注射剂型。

75、在另一优选例中，所述注射剂的注射液中含有生理盐水、葡萄糖、稳定剂、防腐剂、悬浮剂或乳化剂的一种或多种。

76、在本发明的第五方面，提供了一种(i)预防和/或治疗昼夜节律失调；(ii)预防和/或治疗睡眠障碍；和/或(iii)提高昼夜节律振幅的方法，包括步骤：向有此需要的对象施用安全有效量的isx-9或其药学上可接受的盐。

77、在另一优选例中，所述对象为中老年对象。

78、在另一优选例中，所述中老年对象如本发明第一方面所述。

79、在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴等。

80、在另一优选例中，isx-9或其药学上可接受的盐的有效使用浓度为0.1-50μm，更佳地为0.25-10μm。

81、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。