一种度洛西汀与SEP-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物

一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物
技术领域
1.本发明涉及医药领域，具体为一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物。


背景技术：

2.严重抑郁障碍(mdd)是全球范围内导致残疾的重要原因之一，具有慢性、易复发、自杀率高等特点。此外，33％的患者对抗抑郁药物治疗产生抗药性，这种情况被称为难治型抑郁症(trd)。
3.单胺类神经递质5-羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(ne)以及多巴胺(da)一直是过去几十年里抗抑郁药物的主要的调节物质。临床主要的抗抑郁药物之一度洛西汀，早在2002年就被食品和药物监督管理局(fda)批准用于治疗mdd，是一种5-ht、ne双重再摄取抑制剂(snri)，能够增强5-ht及ne递质系统介导的神经传导作用，具有抗抑郁和广泛性抗焦虑的作用。临床上，度洛西汀口服治疗重度抑郁症的起始剂量为60毫克/天，可能增加到最大剂量120毫克/天。治疗2-4周后，能改善患者抑郁症和焦虑症状。在临床前实验中，度洛西汀可以减少强迫游泳实验和悬尾实验中的不动时间，并能改善糖水偏好实验中的快感缺乏。然而，许多不良反应与度洛西汀有关，尤其是在大剂量和长期用药的情况下。主要不良反应包括心血管系统、中枢神经系统、内分泌系统、消化系统不良反应和过敏反应。此外，像度洛西汀这样的传统抗抑郁药不仅作用时间长，而且对大约三分之一的患者没有反应；因此，需要寻找更多的治疗方法。
4.对于trd的治疗，主要策略有换用另一种抗抑郁药物，或使用两种及两种以上的抗抑郁药物，或将一种抗抑郁药物与一种增强剂联用。研究表明，抗精神病药物单一疗法和辅助疗法在治疗mdd方面都比安慰剂显示出更好的疗效。例如，临床证据表明，使用利培酮作为治疗trd的辅助治疗可能会提高缓解率；300mg缓释奎硫平联合抗抑郁药与安慰剂联合抗抑郁药相比，madrs总分的平均变化有统计学意义；2-20mg阿立哌唑联合ssris/snri治疗的madrs总分从基线到终点的平均变化在统计学上更大；联合使用奥氮平和氟西汀的研究显示，与单独使用奥氮平或单独使用氟西汀相比，从基线到终点的madrs总分的平均变化在统计学上显著更大。
5.痕量胺相关受体1(taar1)，是一种对治疗精神分裂症非常有效的新型靶点，其激动剂已被证明是一种调节单胺类神经递质的调节剂，能很好的治疗精分的三大症状且不产生僵直症等不良反应。临床前研究表明，taar1激动剂对抑郁症、焦虑症治疗有效，可能成为未来治疗多种精神障碍的重要新药。sep-363856(sep-856)是一种taar1和5-ht
1a
受体激动剂，处于精神分裂症的iii期临床，在多项临床研究中显示出显著疗效。并且，其对体重、血脂、血糖指数、催乳素的影响很小，导致锥体外系症状的风险也很小。sep-856在小鼠强迫游泳实验中能发挥明显的抗抑郁作用。然而，没有观察到明显的剂量依赖性效应，反应幅度小于阳性对照舍曲林产生的反应幅度。而且，目前只有一篇文献报道了sep-856关于抑郁症的
研究，所以还需要进一步研究其抗抑郁活性。
6.综上，snris与taar1激动剂都能在抑郁症中发挥一定的作用，因此，两类药物可能存在着复杂的神经药理相互作用模式，度洛西汀与sep-856联合可能发挥强大的抗抑郁效果。所以，进一步探讨度洛西汀，尤其是sep-856在小鼠抑郁样行为中的单独作用，以及两者可能的相互作用，以期为mdd的治疗提供新的方案，为此提供了一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物。


技术实现要素：

7.本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物，以解决上述背景技术提出的问题。
8.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物，组合物包含抗抑郁或抗精神病有效剂量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物选自5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐；所述第二化合物选自taar1受体激动剂或其可药用盐。
9.作为本发明的一种优选技术方案，所述5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐选自度洛西汀、文拉法辛、米那普仑及其可药用盐。
10.作为本发明的一种优选技术方案，所述第一化合物为度洛西汀的可药用盐，第二化合物为sep-363856的可药用盐。
11.作为本发明的一种优选技术方案，所述组合物中度洛西汀的可药用盐与sep-363856的可药用盐的重量比为1-100:1。
12.作为本发明的一种优选技术方案，所述度洛西汀的化学结构式为：(s)-(+)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；sep-363856的化学结构式为(s)-1-(4，7-二氢-5h-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺。
[0013]
作为本发明的一种优选技术方案，所述可药用盐包括酸加成的盐，酸例如有盐酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
[0014]
作为本发明的一种优选技术方案，所述组合物在小鼠强迫游泳实验、悬尾实验、旷场实验、慢性不可预测温和应激模型中的糖水偏好实验中的用途。
[0015]
作为本发明的一种优选技术方案，所述组合物的作用优于组合物中每种用量的药物单独使用时产生的作用。
[0016]
本发明的有益效果是：本发明利用度洛西汀与sep-363856联用用于治疗抑郁症，经过动物实验证明，具有较好的抗抑郁作用，是一种具有前途的抗抑郁剂，可用于制备治疗抑郁症的药物。
附图说明
[0017]
图1所示为本发明小鼠强迫游泳实验结果图；
[0018]
图2所示为本发明小鼠悬尾实验结果图；
[0019]
图3所示为本发明小鼠自主活动实验结果图；
[0020]
图4所示为本发明小鼠糖水偏好实验结果图。
[0021]
其中图中的a为度洛西汀、图中的b为sep-363856、图中的c为sep-363856和度洛西汀联合使用。
具体实施方式
[0022]
下面结合附图对本发明的实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
[0023]
本发明提供一种度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症的药物组合物，组合物包含抗抑郁或抗精神病有效剂量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物选自5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐；所述第二化合物选自taar1受体激动剂或其可药用盐，所述5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐选自度洛西汀、文拉法辛、米那普仑及其可药用盐；第一化合物为度洛西汀的可药用盐，第二化合物为sep-363856的可药用盐；组合物中度洛西汀的可药用盐与sep-363856的可药用盐的重量比为1-100:1；度洛西汀的化学结构式为：(s)-(+)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；sep-363856的化学结构式为(s)-1-(4，7-二氢-5h-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺；可药用盐包括酸加成的盐，酸例如有盐酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
[0024]
组合物在小鼠强迫游泳实验、悬尾实验、旷场实验、慢性不可预测温和应激模型中的糖水偏好实验中的用途；
[0025]
药物组合物包含度洛西汀与sep-363856，度洛西汀的剂量为3-40mg/kg；sep-363856的剂量为0.1-15mg/kg。
[0026]
度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症药物在小鼠强迫游泳实验中的用途，度洛西汀的使用剂量为3mg/kg，sep-363856的使用剂量为0.1mg/kg。
[0027]
度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症药物在小鼠悬尾实验中的用途，度洛西汀的使用剂量为10mg/kg，sep-363856的使用剂量为0.1mg/kg。
[0028]
度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症药物在小鼠旷场实验中的用途，度洛西汀的使用剂量为3mg/kg，10mg/kg，sep-363856的使用剂量为0.1mg/kg。
[0029]
度洛西汀与sep-363856联用用于制备治疗抑郁症药物在小鼠慢性不可预测温和应激模型中糖水偏好实验中的用途，度洛西汀的使用剂量为15mg/kg，sep-363856的使用剂量为15mg/kg。
[0030]
组合物的作用优于组合物中每种用量的药物单独使用时产生的作用。
[0031]
实施例1：小鼠强迫游泳实验；
[0032]
1、受试药物：名称：度洛西汀(duloxetine)、sep-363856(sep-856)；性状：度洛西汀，白色粉末，sep-856，白色粉末；来源：实验室合成，纯度为95％。药物配制：度洛西汀用纯净水溶解，分别配成3，5，7.5，10mg/kg，按0.1ml/10g剂量进行小鼠灌胃给药；sep-856用纯净水溶解，分别配制成0.1，0.3，1，3，10mg/kg，按0.1ml/10g剂量进行小鼠灌胃给药。
[0033]
2、动物及分组：；icr雄性小鼠，体重20-30g；动物养殖场提供；动物随机分组，溶剂组，度洛西汀各剂量组，sep-856各剂量组，以及度洛西汀3mg/kg+sep-8560.1mg/kg剂量组；每组8只。
[0034]
3、实验方法：将小鼠单独放入装有15cm水的玻璃圆筒(高25cm，直径10cm)中，水温
保持在23
±
1℃；小鼠放入水中即开始游泳，一段时间后因绝望而漂浮不动，当小鼠停止挣扎，浮在水中，只做一些必要动作保持头部浮于水面上，及视为不动；使动物留在水中6min，在最初的2min后，测试了后4min的不动时间。数据统计处理：结果数据用均数
±
标准误表示，用graphpad 8.4绘图统计软件，选用单因素方差分析(one-way anova)，组间差异比较用dunnett’s multiple comparisons test检验。实验结果如图1。注：与溶剂组相比，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。
[0035]
实施例2：小鼠悬尾实验；
[0036]
1、受试药物：药物配制：度洛西汀用纯净水溶解，分别配成10，15，20，40mg/kg，按0.1ml/10g剂量进行小鼠灌胃给药；sep-856用纯净水溶解，分别配制成0.1，0.3，1，3，10mg/kg，按0.1ml/10g剂量进行小鼠灌胃给药。
[0037]
2、动物及分组：icr雄性小鼠，体重20-30g；动物养殖场提供；动物随机分组，溶剂组，度洛西汀各剂量组，sep-856各剂量组，以及度洛西汀10mg/kg+sep-8560.1mg/kg剂量组；每组8只。
[0038]
3、实验方法：用胶带将动物的尾巴固定在铁架子上(放置在距离尾巴末端约1cm处)。开始时，小鼠挣扎活动，一段时间后因绝望而静止不动；使动物悬吊6min，在最初的2min后，测试了后4min的不动时间。数据统计处理同实施例1。实验结果如图2。注：与溶剂组相比，*p《0.05，****p《0.0001。
[0039]
实施例3：小鼠自主活动实验；
[0040]
1、受试药物：药物配制：度洛西汀用纯净水溶解，分别配成3，10mg/kg。sep-856用纯净水溶解，配制成0.1mg/kg。按0.1ml/10g剂量进行小鼠灌胃给药。
[0041]
2、动物及分组：；icr雄性小鼠，体重20-30g；动物养殖场提供；动物随机分组，溶剂组，度洛西汀3或10mg/kg+sep-8560.1mg/kg剂量组。每组8只。
[0042]
3、实验方法：在旷场仪器中观察每只小鼠的自发运动活动。该装置由一个黑色的60cm
×
60cm
×
30cm正方形组成，将其分成2
×
2(30cm
×
30cm)等正方形。仪器被放置在一个暗淡和声音衰减的测试室。每只小鼠轻轻地放在仪器上，每隔6min记录一次运动距离，总共记录30min。每次实验后用纯水清洗仪器。数据统计处理：结果数据用均数
±
标准误表示，用graphpad 8.4绘图统计软件，选用重复测量方差分析(repeated measures anova)，组间差异比较用bonferroni’s multiple comparisons test检验。实验结果如图3。
[0043]
实施例4：慢性不可预测温和应激模型中的小鼠糖水偏好实验；
[0044]
1、受试药物：药物配制：度洛西汀用纯净水溶解，配成15mg/kg；sep-856用纯净水溶解，配制成15mg/kg。按0.1ml/10g剂量进行小鼠灌胃给药。
[0045]
2、动物及分组：icr雄性小鼠，体重20-30g；动物养殖场提供。动物随机分组，无压力及有压力的溶剂组、度洛西汀15mg/kg剂量组、sep-85615mg/kg剂量组、度洛西汀15mg/kg+sep-85615mg/kg剂量组；每组8只。
[0046]
3、实验方法：(1)小鼠慢性不测预测温和应激模型的建立：由十种不同的压力因素组成，即尾夹约束(20min)、强迫游泳(25℃，20-40min)、白噪声(2-12h)、空间缩小(2h)、约束压力(2-4h)、倾斜笼子(45
°
、2-12h)、无垫料(3-12h)、湿垫料(2-12h)、社会隔离(4-12h)、明暗反转循环24h。随机选择两个或三个压力源并每天使用，具体取决于它们的持续时间。改变给定压力源的持续时间以保持不可预测性原则，并且还避免连续选择相同压力源。使
用压力源之间至少两个小时的休息时间。这些压力源被施加21天，小鼠每天给药。(2)小鼠糖水偏好实验：第一天，蔗糖偏好测试小鼠被允许消耗2.5％蔗糖溶液2h以减少新恐惧症的影响。第二天，糖水偏好实验开始了；小鼠在1％蔗糖溶液瓶和自来水瓶之间自由选择24h；12h后改变瓶子的位置，测试前禁食或禁水。蔗糖和纯净水的摄入量通过在测试前后对每个瓶子称重来分别测量。对蔗糖的偏好计算为消耗的蔗糖溶液占饮用液体总量的百分比。数据统计处理：结果数据用均数
±
标准误表示，用graphpad 8.4绘图统计软件，选用双因素方差分析(two-way anova)，组间差异比较用bonferroni’s multiple comparisons test检验。实验结果如图4。注：与正常溶剂组相比，****p《0.0001；与模型溶剂组相比，#p《0.05，##p《0.01。
[0047]
综上所述：上述实验采用小鼠强迫游泳实验、悬尾实验、旷场实验、慢性不可预测温和应激模型中的糖水偏好实验，从行为学的角度探讨了度洛西汀与sep-856联用的抗抑郁作用。结果显示，联用的抗抑郁作用比单独用药的抗抑郁作用好，能显著减少小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，且能提高小鼠在糖水偏好实验中的糖水偏好率，而对自主活动没有明显影响。
[0048]
上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。