一种提高奥美沙坦酯片稳定性的控制方法与流程

1.本发明涉及药品制剂领域，特点是一种提高奥美沙坦酯片稳定性的控制方法，解决奥美沙坦酯片贮存期间有关物质中杂质a增加较快的问题。


背景技术：

2.高血压是心脑血管疾病的危险因素之一，近年来高血压发病率逐年上升，18岁以上居民高血压的患病率达27.9％，实际发病人数还不止于此。奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素ⅱ1型受体(at1)拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素ⅱ与血管平滑肌at1受体的结合而阻断血管紧张素ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于atⅱ合成途径之外。
3.奥美沙坦酯片常规制备方法为原辅料直混、干法制粒、湿法制粒工艺。因为奥美沙坦酯需要气流粉碎，将原料药微粉化从而提高生物利用度，但粉碎后粒度与辅料粒度差异较大，容易导致出现主药含量均匀度不符合标准问题；干法制粒生产效率低，会降低颗粒的可压性；湿法制粒工艺生产效率高，制得颗粒可压性好。
4.奥美沙坦酯中因含有酯类结构，酯类结构容易水解。奥美沙坦酯片有水分情况下更容易水解，且水分含量越高，越容易水解产生杂质a(奥美沙坦)。本发明特点在于奥美沙坦酯经与原辅料湿法制粒，压片、包衣，其中湿法制粒和包衣工序等环节会引入水分，导致包衣片中水分含量较高。本技术路线采取对包衣片进行干燥，将水分控制在4.5％以内，水分检测方法为费休氏法，从而能抑制奥美沙坦酯水解，将杂质a控制在0.5％以内，限度高于美国药典1.3％的限度。


技术实现要素：

5.本发明的主要目的发明一种提高奥美沙坦酯片稳定性的控制方法，能生产出符合质量标准的奥美沙坦酯片，同时抑制产品贮存期间能奥美沙坦酯水解，控制杂质a限度在0.5％以内。
6.一种提高奥美沙坦酯片稳定性的控制方法，所述控制奥美沙坦酯片水分小于4.5％，水分检测采用中国药典第一法费休氏法，能够减缓成品中杂质a增长趋势，在温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％下6月时能将杂质a能控制在0.5％以内。
7.优选地，所述奥美沙坦酯片的原料包括按照重量份计的以下组分：
8.奥美沙坦酯原料药9-12份，乳糖50-60份，微晶纤维素18-25份，低取代羟丙纤维素4-6份，羟丙甲纤维素1.5-2.5份，胶态二氧化硅0.8-1份，硬脂酸镁0.8-1份。
9.进一步优选地，所述二氧化硅为胶态二氧化硅。
10.一种提高奥美沙坦酯片稳定性的控制方法，所述方法包括以下步骤：
11.1)奥美沙坦酯(气流粉碎)、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素(内加)，混合均匀，得到物料1；
12.2)物料1中加入纯化水，制得湿颗粒，得到物料2；
13.3)物料2干燥得物料3；
14.5)将物料3过1.0-2.0mm孔径筛网整粒，整粒后加入低取代羟丙纤维素(外加)，硬脂酸镁，胶态二氧化硅，混合均匀，得到物料4；
15.6)将物料4压片，得物料5；
16.7)将物料5用水溶性胃溶型包衣粉包衣得奥美沙坦酯片，得物料6.
17.8)物料6干燥，控制水分在4.5％以内，包装，双铝包装或瓶包装或铝塑外套复合膜袋包装并放入干燥剂；
18.完成奥美沙坦酯片的制作。
19.优选地，所述步骤5)将物料3过1.0-2.0mm孔径筛网整粒。
20.优选地，所述步骤1)和步骤5)中的低取代羟丙纤维素的质量比为2:3，优选地，奥美沙坦酯片有关物质标准杂质a不得过0.5％，奥美沙坦二聚体不得过0.5％，杂质c不得过0.3％，其他单个未知杂质(除杂质b、杂质d、杂质a、杂质c、奥美沙坦二聚体外)不得过0.2％，其它未知杂质总和不得过0.5％，总杂(除杂质b、杂质d外)不得过2.0％。
21.优选地，所述步骤2)，干燥后颗粒干燥失重1.5％以内，检测方法卤素水分测定仪，105℃，10min。
22.优选地，所述步骤8)将物料6用热封循环烘箱60
±
5℃条件下干燥60min，控制水分在4.5％以内。
23.本发明有益效果如下：
24.1、本发明特点对原辅料无特殊要求，制粒和包衣过程溶剂均为纯化水，生产过程简单，不需要使用有机溶剂，避免了对环境的污染，只需要通过干燥控制奥美沙坦酯片中水分就能保证产品质量稳定。
25.2、本发明生产过程密闭，制备工艺简单，不易产生粉尘，避免药粉对生产人员造成不利影响，生产过程效率高；适用于大规模生产。
26.3、本发明制备的奥美沙坦酯片中的杂质a加速6个月条件下杂质a控制在0.5％。
27.4、本发明制定了包衣片干燥温度和时间，既能降低奥美沙坦酯片中水分含量，又不会对产品质量产生影响。
28.6、本发明专利制得的颗粒可压性好，片剂硬度可达到70n以上。
附图说明
29.图1为生产工艺流程。
具体实施方式
30.下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
31.实施例1
32.一种奥美沙坦酯片，原料如表1所示。
33.表1奥美沙坦酯片的原辅料成分表
[0034][0035]
一种提高奥美沙坦酯片稳定性的控制方法，所述方法包括以下步骤：
[0036]
1)奥美沙坦酯(气流粉碎)、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素(内加)，混合均匀，得到物料1；
[0037]
2)物料1中加入纯化水，制得湿颗粒，得到物料2；
[0038]
3)物料2干燥得物料3；
[0039]
5)将物料3过1.0-2.0mm孔径筛网整粒，整粒后加入低取代羟丙纤维素(外加)，硬脂酸镁，胶态二氧化硅，混合均匀，得到物料4；
[0040]
6)将物料4压片，得物料5；
[0041]
7)将物料5用水溶性胃溶型包衣粉包衣得奥美沙坦酯片，得物料6.
[0042]
8)物料6干燥，控制水分在4.5％以内，双铝包装；
[0043]
完成奥美沙坦酯片的制作。
[0044]
优选地，所述步骤5)将物料3过1.0-2.0mm孔径筛网整粒。
[0045]
优选地，奥美沙坦酯片有关物质标准杂质a不得过0.5％，奥美沙坦二聚体不得过0.5％，杂质c不得过0.3％，其他单个未知杂质(除杂质b、杂质d、杂质a、杂质c、奥美沙坦二聚体外)不得过0.2％，其它未知杂质总和不得过0.5％，总杂(除杂质b、杂质d外)不得过2.0％。
[0046]
优选地，所述步骤2)，干燥后颗粒干燥失重1.5％以内，检测方法卤素水分测定仪，105℃，10min。
[0047]
优选地，所述步骤8)将物料6用热封循环烘箱60
±
5℃条件下干燥60min，控制水分在4.5％以内。
[0048]
成品检测结果如表2。
[0049]
表2
[0050][0051][0052]
通过实验制备实施例1样品进行加速条件(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)下稳定性试验，杂质a考察结果如表3。
[0053]
表3
[0054]
杂质a含量/％水分0天加3月加6月实施例1产品4.2％未检出(＜0.1％)0.23％0.45％
[0055]
实施例2
[0056]
以实施例1为基础，改变制剂组分。其他同实施例1。
[0057]
所述奥美沙坦酯片的原料包括按照重量份计的以下组分，批量24万片：
[0058]
表4不同组分制备的奥美沙坦酯片
[0059][0060][0061]
杂质a加速稳定考察结果如表4。
[0062]
表5
[0063]
杂质a含量/％水分0天加3天加6天实施例1产品4.2％未检出0.23％0.45％实施例2-1产品4.3％未检出0.36％0.70％实施例2-2产品4.2％未检出0.39％0.75％实施例2-3产品4.5％未检出0.42％0.80％实施例2-4产品4.7％未检出0.45％0.81％
[0064]
由表5可知，如果处方中加入易吸湿物料，如交联聚维酮和聚维酮k30，或者水分含量较高，如玉米淀粉和微晶纤维素，将不利于奥美沙坦酯片杂质a控制。
[0065]
实施例3
[0066]
以实施例1为基础，改变步骤3)控制条件。
[0067]
实施例1：所述步骤3)将物料3的水分含量控制在1.2％。
[0068]
实施例3-1：所述步骤3)将物料3的水分含量控制在1.5％。
[0069]
实施例3-2：所述步骤3)将物料3的水分含量控制在1.8％。
[0070]
实施例3-3：所述步骤3)将物料3的水分含量控制在2.5％。
[0071]
检测成品水分，考察杂质a在加速条件下(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)增长趋势，结果如表6。
[0072]
表6不同工艺得到的奥美沙坦酯片
[0073]
杂质a含量/％水分0天加3天加6天实施例1产品4.2％未检出0.23％0.45％实施例3-1产品4.3％未检出0.31％0.49％实施例3-2产品4.6％未检出0.46％0.77％实施例3-3产品5.0％未检出0.62％1.10％
[0074]
由表6可知，如果物料3水分不控制在1.5％以内，不利于奥美沙坦酯片杂质a的控制，其限度会超过0.5％。
[0075]
实施例4
[0076]
以实施例1为基础，改变步骤8)控制条件。
[0077]
实施例1：所述步骤8)将物料6用热封循环烘箱60
±
5℃条件下干燥，产品水分含量4.2％。
[0078]
实施例4-1：所述步骤8)将物料6不进行干燥。
[0079]
实施例4-2：所述步骤8)将物料6用高效包衣机在温度55℃条件下干燥90min，控制产品水分含量4.2％。
[0080]
实施例4-3：所述步骤8)将物料6用高效包衣机在温度65℃条件下干燥45min，控制产品水分含量4.0％。
[0081]
考察杂质a在加速条件下(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)增长趋势，结果如表7。
[0082]
表7制备工艺得到的奥美沙坦酯片
[0083]
[0084][0085]
由表7可知，如果物料6不进行干燥，不控制水分在4.5％以内，不利于奥美沙坦酯片杂质a的控制，其限度会超过0.5％。
[0086]
实施例5
[0087]
以实施例1为基础，改变步骤8)包装条件。
[0088]
实施例1：所述步骤8)将干燥后物料6用双铝包装。
[0089]
实施例5-1：所述步骤8)将干燥后物料6用铝塑包装，如聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯复合硬片和铝箔。
[0090]
实施例5-2：所述步骤8)将干燥后物料6用铝塑板外套复合膜袋包装。
[0091]
实施例5-3：所述步骤8)将干燥后物料6用铝塑板外套复合膜袋包装放入干燥剂。
[0092]
实施例5-4：所述步骤8)将干燥后物料6用高密度聚乙烯瓶包装。
[0093]
考察杂质a在加速条件下(40℃
±
2℃/75％rh
±
5％rh)增长趋势，结果如表8。
[0094]
表8
[0095]
杂质a含量/％水分0天加3天加6天实施例1产品4.2％未检出0.23％0.45％实施例5-1产品4.2％未检出0.46％0.88％实施例5-2产品4.2％未检出0.35％0.58％实施例5-3产品4.2％未检出0.27％0.48％实施例5-4产品4.2％未检出0.23％0.46％
[0096]
由表8可知，如果物料6采用的包装材料不能阻隔水分或者湿气进入药片内，如铝塑，不利于奥美沙坦酯片杂质a的控制，其限度会超过0.5％。其中双铝、铝塑铝塑板外套复合膜袋和瓶包装能有效阻隔水分进入包装内，有利控制杂质a增加。