一种诺氟沙星药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种诺氟沙星药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.诺氟沙星(c
16h18
fn3o3，化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸)，属于一种氟喹诺酮类抗菌药，由于其具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，因此实际应用十分广泛。
3.药代动力学研究表明，空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30％～40％。可广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10％～15％，血消除半衰期(t
1/2β
)为3～4小时，肾功能减退时可延长至6～9小时。单次口服本品400mg和800mg，经1～2小时血药浓度达峰值，血药峰浓度(c
max
)分别为1.4～1.6mg/l和2.5mg/l。肾脏(肾小球滤过和肾小管分泌)和肝胆系统为主要排泄途径，26％～32％以原形和小于10％以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和(或)粪便排出占28％～30％。尿液ph影响本品的溶解度，尿液ph7.5时溶解最少，其他ph时溶解增多。
4.纯品诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；有引湿性。其在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。基于其理化特性，实际应用中的诺氟沙星剂型主要有片剂、胶囊、粉针剂等类型。
5.现有技术中，针对诺氟沙星胶囊剂型产品，自“2010版药典”开始执行后，由于相关检测标准变化，主要是溶出介质发生了变更，由原来的“(以盐酸溶液质量分数(w/％)36％—38％的盐酸溶液9ml加纯化水至1000ml)1000ml为溶出介质，转速50转，45分钟取样”变更为“以醋酸缓冲液(取冰醋酸2.86ml 与50％氢氧化钠溶液1ml加水900ml振摇，用冰醋酸或50％的氢氧化钠溶液调 ph值至4.0，加水至1000ml)1000ml为溶出介质，转速50转，30分钟取样”，使得按原生产标准、生产方法所制备的诺氟沙星胶囊普遍在存放3个月后即出现溶出度下降、甚至不合格现象。
6.另外，现有技术中，诺氟沙星胶囊制备方法主要有：原辅料经处理后直接混合、干法制粒、研磨成糊后烘干，粉碎制粒等等，但其制备工艺普遍存在方案复杂繁琐、所用辅料种类多成本高的文图。
7.因此，极有必要就诺氟沙星药物制品的制备方法的相关配料及工艺流程进行进一步研究和改进。


技术实现要素：

8.本发明的目的在于提供一种诺氟沙星药物组合物，原料仅包含诺氟沙星、碳酸氢钠和辅料，其中辅料包括填充剂和/或润滑剂。现有技术中，诺氟沙星的常规制法为将诺氟沙星和辅料混匀后，加入粘合剂再进行制粒。但本发明中通过加入碳酸氢钠以及控制原料
预处理，进而可以省略粘合剂，减少辅料种类，降低成本，提高产品稳定性。
9.在一优选的实施方式中，所述诺氟沙星药物组合物由下述质量百分比的组分构成：诺氟沙星30-80％、碳酸氢钠5-35％、辅料10-60％；更优选的，诺氟沙星50-70％、碳酸氢钠10-25％、辅料15-50％；最优选的，诺氟沙星63％、碳酸氢钠20％、辅料17％。经过对样品溶出度及溶出液ph检测，碳酸氢钠质量占比在20％以上时，对溶出液ph的稳定性效果最好，溶出度批内波动值最小、最均匀。另外，经多组实验验证碳酸氢钠质量占比超过20％对诺氟沙星药物组合物稳定性提升能力差异不显著，于是出于成本与效果考虑，将碳酸氢钠最优选质量占比设定为20％。
10.在一优选的实施方式中，所述诺氟沙星的粉体粒径≤700μm且过80目筛的通过率≤70％，堆密度为0.65g/ml-0.70g/ml。因诺氟沙星性状为颗粒及粉末，粒度差异较大，需小于80目的细腻颗粒≤70％，也就是需要粒径大于80 目且不大于240目(700μm)的颗粒≥30％，以保证产品均匀性及混合后混粉流动性，同时避免产品因整体粒径过小导致混匀时颗粒间作用力过强产生团聚现象；堆密度在前述范围内，可防止与其他原料混匀后物料分层，影响产品稳定性。
11.在一优选的实施方式中，所述填充剂包括玉米淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种任意比例混合物；
12.所述润滑剂包括硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸、硅酸盐中的一种或几种任意比例混合物。
13.在一优选的实施方式中，所述诺氟沙星药物组合物其药剂形式包括片剂、颗粒剂、胶囊、微丸、缓释片、渗透泵片、口崩片、口服液、注射液，更优选的，所述诺氟沙星药物组合物其药剂形式为胶囊。
14.本发明的另一目的在于提供一种诺氟沙星药物组合物的制备方法，将所用原料经预处理严格筛选、控制，再将原料共混即得。整体制备工艺简单，易于制备，反应温度低、安全性高，对设备及操作人员要求低，尤其适合大规模工业化生产制备。
15.为实现上述目的，本发明提供一种诺氟沙星药物组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
16.原料预处理：将辅料干燥至干燥失重≤2.5％，碳酸氢钠过80目筛；
17.将预处理后的辅料、碳酸氢钠与诺氟沙星混匀即得；
18.所述诺氟沙星的粉体粒径≤700μm且过80目筛的通过率≤70％，堆密度为0.65g/ml-0.70g/ml。
19.本发明中，所制备的诺氟沙星药物组合物是直接物料混合后制备而成，因此所用辅料需要进行充分的预先干燥，以降低因物料水分较高所导致的顺应性差的问题。而碳酸氢钠为易溶于水的碱性结晶性粉末，贮存过程中易吸水结坨、板结，影响直混的颗粒均匀性，因此需要过筛出细腻颗粒。诺氟沙星堆积密度或粒径的限定可以更有利于提高产品混合过程的含量均匀性，避免混合或转运后物料分层，影响产品稳定性。
20.本发明中，对混匀设备及条件没有特殊要求，以本领域技术人员常规混匀设备及条件即可。发明人在实际生产测试时小试和放大生产均使用三维混合机，混合均匀性基本一致。对不同混合时间和不同混匀速率经实际生产测试均匀性差异不大，本发明实施例的混匀速率为9rpm，混匀时间为45分钟，混合均匀度rsd≤2.0％。需要说明的是上述混匀条件
均可诺氟沙星药物组合物原料及用量常规调整，且混匀设备及条件对产品均匀性无明显影响。
21.在一优选的实施方式中，若制成诺氟沙星胶囊，还包括将制备得到的诺氟沙星药物组合物填充入胶囊壳体中。
22.与现有技术相比，本发明的一种诺氟沙星药物组合物及其制备方法具有如下优点：
23.1、本发明中，将碳酸氢钠作为诺氟沙星药物组合物辅料之一，一方面使用具有结晶性状的碳酸氢钠可以较好改善最终成品颗粒的流动性，另一方面，碳酸氢钠通过与诺氟沙星的喹啉羧酸基团发生作用，形成中性易溶解的复合物，通过稳定ph的方式，从而可以明显提高最终成品中诺氟沙星的溶出度，从而进一步改善诺氟沙星的治疗和应用效果。
24.2、本发明中，通过对于原材料的严格筛选和预处理，可以很好的解决后续加工过程中加工繁琐问题，使得制备诺氟沙星药物组合物仅需简单混合即可实现。同时，能进一步改善和提高了诺氟沙星胶囊的溶出度，表现出较好的技术改善效果，与现有技术相比，具有易于制备、成本低廉、质量稳定的优异效果。
附图说明
25.从下面结合附图对本发明实施例的详细描述中，本发明的这些和/或其它方面和优点将变得更加清楚并更容易理解，其中：
26.图1为本发明实施例1三批验证的溶出度数据；
27.图2为本发明实施例1三批验证的杂质a数据；
28.图3为本发明实施例1三批验证的其他单个杂质数据；
29.图4为本发明实施例1三批验证的总杂数据；
30.图5为本发明实施例1三批验证的含量数据。
具体实施方式
31.若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
32.除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到，本发明中所述胶囊以及胶囊填充机均无特殊限定，以本领域技术人员所知的任意型号均可，本发明实施例中所用的胶囊壳体型号为3号明胶空心胶囊，生产厂商为河南诚鑫胶丸有限公司；本发明实施例所用的胶囊填充机为njp-2000全自动胶囊填充机。
33.在本发明中，重量份可以是μg、mg、g、kg等本领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。
34.实施例1
35.原料预处理：控制诺氟沙星的粉体≤700μm且过80目筛的通过率≤70％，堆密度为0.65g/ml-0.70g/ml；
36.滑石粉需经80℃烘箱干燥不小于10小时，干燥后干燥失重≤0.5％；
37.玉米淀粉需经100℃烘箱干燥不小于30小时，干燥后干燥失重≤2.5％；
38.碳酸氢钠经80目过筛后使用；
39.称重：诺氟沙星100g，碳酸氢钠31.6g(占总混合物质量比例为20％)，玉米淀粉11.3g，滑石粉15.1g；
40.将所有原料混合均匀，得到诺氟沙星药物组合物。
41.实施例2
42.称重：诺氟沙星100g，碳酸氢钠23.7g(占总混合物质量比例为15％)，玉米淀粉19.2g，滑石粉15.1g；
43.其余步骤与实施例1完全相同。
44.实施例3
45.称重：诺氟沙星100g，碳酸氢钠39.5g(占总混合物质量比例为25％)，玉米淀粉3.4g，滑石粉15.1g；
46.其余步骤与实施例1完全相同。
47.实施例4
48.原料预处理：控制诺氟沙星的粉体≤700μm且过80目筛的通过率≤70％，堆密度为0.65g/ml-0.70g/ml；
49.滑石粉需经80℃烘箱干燥不小于10小时，干燥后干燥失重≤0.5％；
50.碳酸氢钠经80目过筛后使用。
51.称重：诺氟沙星100g，碳酸氢钠31.6g(占总混合物质量比例为20％)，玉米淀粉11.3g(不经干燥，直接称取)，滑石粉15.1g；
52.其余步骤与实施例1完全相同。
53.实施例5
54.原料预处理：控制诺氟沙星的粉体≤700μm且过80目筛的通过率≤70％，堆密度为0.65g/ml-0.70g/ml；
55.玉米淀粉需经100℃烘箱干燥不小于30小时，干燥后干燥失重≤2.5％；
56.碳酸氢钠经80目过筛后使用。
57.称重：诺氟沙星100g，碳酸氢钠31.6g(占总混合物质量比例为20％)，玉米淀粉11.3g，滑石粉15.1g(不经干燥，直接称取)；
58.其余步骤与实施例1完全相同。
59.对比例1
60.原辅料直接称重：诺氟沙星100g(不限定粉体粒径和堆密度)，乳糖31.6，葡萄糖11.3g，滑石粉15.1g；
61.将所有原料混合均匀，得到诺氟沙星药物组合物。
62.对比例2
63.原辅料直接称重：诺氟沙星100g(不限定粉体粒径和堆密度)，碳酸氢钠 31.6g，微晶纤维素20.4g，硬脂酸镁6.0g；
64.将所有原料混合均匀，得到诺氟沙星药物组合物。
65.对比例3
66.原辅料直接称重：诺氟沙星100g(不限定粉体粒径和堆密度)，乳糖28.3g，羧甲淀粉钠23.7g，二氧化硅6.0g；
67.将所有原料混合均匀，得到诺氟沙星药物组合物。
68.另外，因碳酸氢钠不过筛时有较明显的肉眼可见大小不规则的疙瘩，对混粉均匀性影响较直观，未设置碳酸氢钠不过筛实施例对比。
69.效果例
70.针对实施例1～5及对比实施例1～3所制备的诺氟沙星药物组合物填充至胶囊壳体中。测试时所用胶囊壳体为3号明胶空心胶囊；所用的胶囊填充机为njp-2000全自动胶囊填充机。
71.发明人分别制备得到的诺氟沙星胶囊其进行了填充顺应性、溶出度和稳定性实验，以考察不同类型辅料对于实际产品性能影响情况，具体实验过程及结果简要介绍说明如下。因实际试验考察时，不同样品检测时含量和有关物质在各条件下无明显变化，故仅对溶出度考察进行差异性分析。
72.(1)填充顺应性测试
73.将按实施例及对比实施例所制的诺氟沙星药物组合物使用njp-2000全自动胶囊填充机，依据填充机操作规程，按照应填囊重进行填充，不同实施例填充顺应性如下：
74.产品填充顺应性实施例1填充正常，装量差异可控，无粘冲实施例2装量差异有个别超限不超倍，无粘冲实施例3填充正常，装量差异可控，无粘冲实施例4装量差异超限较多，粘冲实施例5装量差异有个别超倍，粘冲明显对比例1混粉流动性差，装量差异超限较多，粘冲对比例2装量差异有个别超限不超倍，轻微粘冲对比例3混粉流动性差，装量差异超限较多，粘冲
75.结果分析：从实施例1、2、3可以看出，不同比例的碳酸氢钠对填充胶囊的装量差异和粘冲情况有一定影响，碳酸氢钠20％和25％的质量比15％条件下填充顺应较好；从实施例1、4、5可以看出，玉米淀粉和滑石粉干燥与否对填充粘冲情况影响较大，从而影响胶囊装量差异；从对比实施例1～3发现，处方中含有碳酸氢钠对混粉流动性有较大改善。综合填充顺应性考察，实施例1和实施例3处方配比及物料要求均较好。
76.(2)溶出度测试
77.按照现行溶出度测定法(《中国药典2010》二部通则0931第二法)，利用zrs-8g型智能溶出仪(天津大学无线电厂产品)进行测定，测定时，以ph4.0 的醋酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30 分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含诺氟沙星5ug的溶液，作为供试品溶液，然后按照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在277nm的波长处测定吸光度。
78.另取诺氟沙星对照品(标品)适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5ug的溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。
79.测定过程中，每次测定6粒胶囊样品。根据测定结果，限度应大于标示量的75％，应符合规定。
80.不同实施例测定结果如下表所示：
81.产品溶出度(≥75％)平均溶出度实施例197.6％98.4％100.2％101.6％97.9％99.1％99.1％实施例287.8％88.6％91.4％87.1％88.4％91.0％89.0％实施例399.1％97.9％94.7％96.9％98.6％100.5％98.0％实施例4100.8％91.5％85.0％94.3％90.9％93.0％92.6％实施例593.3％93.2％88.2％84.3％90.9％99.0％91.5％对比例184.9％74.5％62.7％63.3％72.4％75.3％72.2％对比例256.4％59.0％44.5％62.6％50.5％69.6％57.1％对比例363.1％73.6％81.0％59.7％63.5％77.1％69.7％
82.结果分析：从实施例1、2、3数据可以看出，随着碳酸氢钠比例上升，胶囊溶出度上升后达饱和状态，20％和25％碳酸氢钠用量差异不大；对比实施例1、4、5，玉米淀粉和滑石粉不经干燥直接使用，胶囊溶出度仍然合格，但因上述填充时粘冲，装量差异不可控，溶出度波动较大。综上所述，配合碳酸氢钠的应用，对于显著提高诺氟沙星的溶出显然是较为关键的(实施例1、 2、3对比结果可以看出)；而玉米淀粉和滑石粉的含水量程度对于提高诺氟沙星溶出均一性显然也是十分重要的(从实施例1、4、5对比结果可以看出)。
83.(3)稳定性考察
84.根据对比实施例检测结果，溶出度均不符合法定标准，仅将上述实施例 1～5所制备胶囊产品分别在高温(60
±
2)℃、高湿(温度25
±
2℃、湿度75
ꢀ±
5％)、强光(光照4500
±
500lex)条件下进行破坏性试验10天，以未破坏性试验前样品作为对照，分别进行溶出度测定。
85.实施例1～5所制备胶囊样品的测定结果：
86.高温10天测定结果：
[0087][0088]
高湿10天测定结果：
[0089][0090][0091]
强光10天测定结果：
[0092][0093]
从上述结果可以看出，实施例1、3所制备的诺氟沙星胶囊产品，即使经过高温、高湿、强光破坏，但溶出度效果仍然较为稳定，溶出前后的溶液ph 基本无变化；碳酸氢钠比例下调的实施例2所制备诺氟沙星胶囊产品的理化特性则发生了明显变化，溶出度下降了20％左右；玉米淀粉和滑石粉不经干燥直接使用的样品，不仅溶出度有一定程度下降，溶出前后溶液ph差异也更明显，同时溶出度均匀性差异较大。这一结果说明碳酸氢钠的加入和
使用，对于提高诺氟沙星的稳定性是有较好益处的，但这个提高程度具有饱和性，不会随加入比例无限上升。综合实验结果与生产成本考虑，选择碳酸氢钠加入量为20％。
[0094]
总体上，鉴于现有诺氟沙星胶囊剂在溶出度和生物利用度方面普遍较低的现象，本发明引入了成盐和(或)复合反应技术来增加药物的溶解度和释放速率，从而提高其生物利用度。由于溶出速率与固体药物的溶解度成正比，因此具体技术方案设计时，根据noyes-whitney溶出速率方程，以提高诺氟沙星原料的溶出速率为目标，通过物料筛选，最终确定碳酸氢钠是较为合适的应用对象。
[0095]
由于碳酸氢钠是一种结晶性固体，具有引湿性，容易吸水结团，因此实际混合应用前务须先用80目筛筛出因吸水结团所致的硬块，才能进一步混合用于制备诺氟沙星胶囊成品。而诺氟沙星胶囊成品中，碳酸氢钠作为碱性物质，可与诺氟沙星的喹啉羧酸基团形成中性易溶的复合物，从而有助于提高最终的溶出度。在实际药品贮存过程中，由于环境温湿度变化，导致药物成分在受潮后酸碱度易于发生改变，进而导致在酸性溶出介质中检测时溶出不完全，从而影响产品质量。而本技术中所添加应用的碳酸氢钠则作为ph调节剂，可以较好缓解药品受潮后所可能造成的酸碱度变化，同时又不至于造成 ph大范围改变(实施例1产品溶出液ph保持在较为稳定的4.0左右)，进而表现出较好的稳定性改善效果。
[0096]
另外，按照实施例1进行三批验证，三批验证产品初始检验及加速考察结果如下：
[0097][0098][0099]
加速考察结果分析：实施例1处方验证三批样品经加速考察6个月后，产品溶出度有轻微下降趋势，但整体结果仍远高于法定标准要求；各项有关物质和含量不同时期检测数值有波动，整体无明显升高或降低趋势，加速6 个月结果全部符合法定标准要求。说明本文所申请的该实施例能保证生产出质量稳定可控的产品，该工艺可行。
[0100]
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。