格隆溴铵在制备用于预防恶心和呕吐症状的药物中的用途

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及格隆溴铵在制备用于预防恶心和呕吐症状的药物中的用途。


背景技术：

2.格隆溴铵(glycopyrrolate bromide)化学名为溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯，白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水、甲醇或乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。不能与碱性药物混合。其药理作用为季铵类抗胆碱药，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动作用，还有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，但没有中枢性抗胆碱活性。适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症。疗效与普鲁苯辛相仿或超过。静注或肌注可用于麻醉前给药，以抑制腺体分泌，作用可持续约7小时。
3.恶心是一种主观的、不愉快的、难以描述的，感觉呕吐即将发作的体验，而呕吐时腹部肌肉和膈肌协同收缩，声门关闭，胃窦收缩，胃底贲门松弛，胃内容物被强制排出，从而导致病人程度不等的不适。恶心呕吐是延缓病人康复和满意度低重要原因。
4.恶心呕吐症状发生率受患者个体因素、原发疾病、治疗操作和治疗用药等重因素影响。以术后恶心呕吐(ponv)和化疗药物介导的恶心呕吐为例，现有治疗药物集中在5-ht3受体拮抗剂(司琼类)，采用单次用药预防，对高风险患者主张联合用药。
5.格隆溴铵的常规释放剂已经商业供给很多年，剂型包括片剂、口服液、注射剂、吸入性胶囊。用于治疗消化道溃疡、慢性阻塞性肺病(copd)和拮抗新斯的明导致的毒覃碱作用(心动过缓)。目前格隆溴铵主要作为胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多、静注或肌注可用于麻醉前给药以抑制腺体分泌等症状的治疗药物，也有关于其他症状的一些报告，例如：公开号为cn1972730a的中国专利申请公开了格隆溴铵用于治疗儿童哮喘的用途，公开号为cn1950127a的中国专利申请公开了格隆溴铵用于治疗呼吸系统疾病的用途，公开号为cn109044965a的中国专利申请公开了格隆溴铵用于治疗眼部疾病的用途。但是目前并没有相关文献报道过格隆溴铵用于预防恶心和呕吐症状的用途。更没有文献报道将格隆溴铵与低剂量黄酮类天然产物单体联用能够显著增强前者预防恶心和呕吐症状的作用。


技术实现要素：

6.为了解决临床上用于预防恶心和呕吐的有效药物不足的技术问题，本发明人在大量的临床实践中偶然发现，可以使用格隆溴铵预防和治疗恶心和呕吐。根据后续临床研究发现，格隆溴铵能够预防或减轻由全麻手术和阿片类药物应用引起的恶心呕吐，格隆溴铵组恶心呕吐的发生率较对照组显著降低。此外，本发明人还意外地发现将格隆溴铵与低剂量黄酮类天然产物单体联用能够显著增强前者预防恶心和呕吐症状(特别是化疗药物介导的或者由阿片类镇痛药物引起的恶心和呕吐症状)的作用。
7.具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
8.本发明提供了格隆溴铵在制备用于预防恶心和呕吐症状的药物中的用途。
9.作为可选的方式，在上述用途中，所述恶心和呕吐症状是急性的、延迟的、手术后的、化疗药物介导的、放疗相关的或预期的恶心呕吐。
10.作为可选的方式，在上述用途中，所述恶心和呕吐症状是由辐射、毒素、怀孕、戒烟、尼古丁戒断、前庭病症、运动、术后呕吐、外科手术、胃肠道梗阻、胃肠道运动减弱、内脏痛或颅内压增高或降低中的一种或多种引起。
11.作为可选的方式，在上述用途中，所述症状是由药物引起的，或者所述症状是由放疗引起的。
12.作为可选的方式，在上述用途中，所述症状是由化疗药物介导的，或者所述症状是由阿片类镇痛药物引起的。
13.作为可选的方式，在上述用途中，所述药物还包含黄酮类天然产物单体，所述黄酮类天然产物单体选自以下一种或多种：木犀草素、黄岑素、芹菜素、槲皮素、柽柳黄素、橙皮素或柚皮素。
14.优选地，所述药物由格隆溴铵和黄酮类天然产物单体制成，所述黄酮类天然产物单体选自以下一种或多种：木犀草素、黄岑素、芹菜素、槲皮素、柽柳黄素、橙皮素或柚皮素。
15.优选地，所述黄酮类天然产物单体选自以下一种或多种：槲皮素、柽柳黄素、橙皮素或柚皮素。
16.更优选地，所述所述黄酮类天然产物单体选自柽柳黄素。
17.作为可选的方式，在上述用途中，在所述药物中，所述格隆溴铵与所述黄酮类天然产物单体的重量比为1：5-5：1。
18.优选地，所述格隆溴铵与所述黄酮类天然产物单体的重量比为1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1或5：1。
19.更优选地，所述格隆溴铵与所述黄酮类天然产物单体的重量比为4：1。
20.其中，所述黄酮类天然产物单体显著增强格隆溴铵预防恶心和呕吐症状的作用。
21.特别是，化疗药物介导的恶心和呕吐症状。
22.作为可选的方式，在上述用途中，所述药物还包含另一种具有止呕性质的药物。
23.所述具有止呕性质的药物选自以下一种或多种：吩噻嗪类、5-ht受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、抗胆碱能药、抗组胺药、组胺类似物、大麻素、皮质类固醇、gaba受体拮抗剂、nk1受体拮抗剂或者α2和α3肾上腺素受体拮抗剂。
24.优选地，所述具有止呕性质的药剂选自以下一种或多种：赛克力嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、大麻隆、异丙嗪、倍他司汀、地塞米松、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氟哌利多、多潘立酮或氟哌啶醇。
25.作为可选的方式，在上述用途中，所述药物的剂型为口服剂型、注射剂型或吸入剂型。
26.优选地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、气雾剂或喷雾剂。
27.此外，本领域技术人员将理解的是，本发明药物中的各种活性成分还可以分别在不同的药物制剂中依次或同时施用。
28.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一赘述。
29.本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
30.本发明提供了格隆溴铵的一种新用途，本发明人在大量的临床实践中偶然发现，可以使用格隆溴铵预防和治疗恶心和呕吐。根据后续临床研究发现，格隆溴铵能够预防或减轻由全麻手术和阿片类药物应用引起的恶心呕吐，格隆溴铵组恶心呕吐的发生率较对照组显著降低。
31.此外，本发明人还意外地发现将格隆溴铵与低剂量黄酮类天然产物单体联用能够显著增强前者预防恶心和呕吐症状(特别是化疗药物介导的或者由阿片类镇痛药物引起的恶心和呕吐症状)的作用。
附图说明
32.图1是施用药物之后基于历史对照数据发生恶心呕吐的柱状图。
33.图2是施用药物之后基于同期采集数据发生恶心呕吐的柱状图。
具体实施方式
34.本发明是在对格隆溴铵的研究中偶然发现的，可以使用格隆溴铵进行预防和治疗恶心呕吐，根据后续临床研究发现，格隆溴铵能够预防或减轻由全麻手术和阿片类药物应用引起的恶心呕吐，格隆溴铵组恶心呕吐的发生率较对照组显著降低。此外，本发明人还意外地发现将格隆溴铵与低剂量黄酮类天然产物单体联用能够显著增强前者预防恶心和呕吐症状(特别是化疗药物介导的或者由阿片类镇痛药物引起的恶心和呕吐症状)的作用。
35.格隆溴铵的化学名称为2-环戊基-2-羟基苯乙酸(n，n-二甲基-3-羟基吡咯)酯溴化物，是一季铵盐类化合物，其化学结构式如下：
[0036][0037]
本发明所说的格隆溴铵不仅指如上所示结构式的化合物，还包括其它形式的季铵盐和对映异构体、苏式、赤式结构的化合物、前药、同系物。例如，2-环戊基-2-羟基苯乙酸(n,n-二甲基-3-羟基吡咯)酯的氯化物、碘化物、磺酸化物、苯磺酸化物、酒石酸化物、氟化物以及其它的酸化物、代谢产物及其前药，以及(+)和(-)对映异构体、苏式、赤式结构的化合物，其尽可能是光学纯的。可优选(+)-格隆溴铵，因为相互作用更小。
[0038]
根据本发明，格隆溴铵用于预防和治疗恶心呕吐，包括单不限于急性的、延迟的、手术后的、化疗药物介导的、放疗相关的或预期的呕吐。该症状可能由于如是由辐射、毒素、怀孕、戒烟、尼古丁戒断、前庭病症、运动、术后呕吐、外科手术、胃肠道梗阻、胃肠道运动减弱、内脏痛、颅内压增高、颅内压降低中或阿片类药物引起。另外，格隆溴铵可以用于预防和治疗由某些药物，例如抗抑郁药(实例阿米替林、丙米嗪、地昔帕明、文拉法辛、西酞普兰、曲唑酮、帕罗西汀、奈法唑酮、氟西汀和(s)-西酞普兰)、抗惊厥药(实例包括拉莫三嗪、加巴喷丁和卡马西平)、抗焦虑药(实例包括丁螺环酮和劳拉西泮)、抗帕金森药(实例包括阿扑吗
啡、培高利特、左旋多巴、多巴胺、那高利特、溴隐亭和金刚烷胺)、cns兴奋剂(实例包括右旋安非他命和哌甲酯)、前列腺素类药(实例包括前卡前列素氨丁三醇)、鸦片(实例包括吗啡、芬太尼、丁丙诺啡、可待因、美沙酮、羟考酮、phenacozine和二醋吗啡)、以及抗癌药(实例包括顺铂、阿地白介素、六甲蜜胺、卡铂、卡莫司汀、环磷酰胺、cytarbine、氨烯咪胺、放线菌素d、柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、伊达比星、异环磷酰胺、irotecan、洛莫司汀、氮芥、美法仑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、喷司他丁、丙卡巴肼和链佐星引起的呕吐)。
[0039]
槲皮素(quercetin)，分子式c
15h10
o7；分子量：302.236，其化学名称为3,3',4',5,7-五羟基黄酮。槲皮素属黄酮醇类化合物，植物界分布广泛，其中在荞麦的杆和叶、沙棘、山楂、洋葱中含量较高，槲皮素在许多食物中也均有发现，如洋葱、苹果、芒果等。另外，约有100多种药用植物(如槐米、侧柏叶、高良姜、款冬花、桑寄生、三七、银杏、接骨木等)中均含有此成分。槲皮素是具有多种生物活性的黄酮醇类化合物，能对抗自由基，络合或捕获自由基防止机体脂质过氧化反应；能够直接抑制肿瘤，有效发挥防癌抗癌作用；在抗菌、抗炎、抗过敏、防止糖尿病并发症方面也有较强的生物活性。此外，槲皮素还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用，对冠心病及高血压患者也有辅助治疗作用。槲皮素无毒性，因此，对癌症、衰老、心血管疾病的治疗和预防有重要意义，具有较大的开发价值。
[0040]
柚皮素(naringenin)，分子式c
15h12
o5；分子量：272.25，其化学名称为4',5,7-三羟基二氢黄酮。柚皮素属二氢黄酮类化合物，存在于多种草药和水果中，包括葡萄柚，佛手柑，酸橙，酸樱桃以及豆类，具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、抗癌抗肿瘤、解痉和利胆、预防和治疗肝病、抑制血小板凝结、抗粥样动脉硬化等作用，可被广泛地应用于医药、食品等领域。结构式为：
[0041]
柽柳黄素(tamarixetin)是一种黄酮类化合物，作为槲皮素的衍生物,广泛存在于蔬菜，水果中，同时也是旋覆花、多花柽柳、三桠苦、银边南洋参、银杏叶中的活性成分。其分子量为316.24，分子式为c
16h12
o6，分子结构式如下所示：
[0042][0043]
柽柳黄素具有较强的生物活性，现有研究已有报道柽柳黄素具有保护心脏，保肝，护胃的作用。近期研究表明柽柳黄素通过上调白细胞介素10表达，改善脓毒血症模型小鼠的损伤；同时体外实验证明柽柳黄素能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤迁移。
[0044]
可以使用任何合适的给药途径。例如，任何口服的、肌肉注射的、静脉注射的、局部的、眼睛的、直肠的、吸入及鼻内给药途径都是合适的活性剂的剂量取决于疾病的性质和程
度、患者的年龄和状况，以及本领域技术人员熟知的其他因素，格隆溴铵通常剂量是0.2至4mg，每天给药一到三次。
[0045]
当本发明药物中含有多种活性成分时，本发明药物中的各种活性成分可以在同一药物制剂中施用，也可以在不同药物制剂中施用。在不同药物制剂中施用的情况下，各种活性成分的剂型可以是相同的，也可以是不同的。并且，各种活性成分可以同时或顺序施用。
[0046]
本发明药物的各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。
[0047]
本发明药物中使用的黄酮类天然产物单体可以采用生物提纯方法从含有该活性成分的植物中提取分离得到，也可购自市售产品。
[0048]
在上文所述的医药用途中，对于本发明药物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。
[0049]
将对小鼠的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。
[0050]
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
[0051]
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
[0052]
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
[0053]
除非另外说明，否则本发明中涉及的百分比和份数均为重量百分比和重量份数。
[0054]
实施例1：
[0055]
在一项申请人开展的真实世界ponv(术后恶心呕吐)观察研究中，采用顺序性纳入的方式，纳入全身麻醉下接受外科手术且自愿接受术后静脉自控镇痛的患者，通过术后24小时分时段0-6、6-12、12-18和18-24小时分别进行持续术后恶心呕吐发生情况调查。
[0056]
在两周预实验时间段内对临床常用止吐方案(c方案：手术结束前昂丹司琼+胃复安)部分患者替换为格隆溴铵组合方案(g方案：手术结束前格隆溴铵+胃复安)，其余措施不变。
[0057]
该真实世界临床研究从开始至今一共纳入441例患者，其中发生ponv例数为155例，总体发生率为35.1％。开展格隆溴铵预实验后，通过两周纳入一共完整收集g方案组患者30例，其中发生ponv例数为5例，发生率为16.7％；除去格隆溴铵应用患者，其余c方案患者历史纳入总体患者数量为411例，发生ponv为150例，发生率为36.5％，具体结果如图1和图2所示。
[0058]
从图1和图2的临床研究结果可以看出，格隆溴铵组恶心呕吐的发生率较对照组显著降低，格隆溴铵能够预防或减轻由全麻手术和阿片类药物应用引起的恶心呕吐。
[0059]
实施例2：
[0060]
在一项研究者发起的格隆溴铵和昂丹司琼防治化疗所致恶心、呕吐的随机对照研究中，共筛选入组132例患者，昂丹司琼是目前临床中证实了的一种针对化疗后有较好的预防恶心呕吐功效的已知药物。
[0061]
所有患者按照三种化疗方案采用分层随机分为试验组和对照组。化疗方案一：非
小细胞肺癌，顺铂80mg/m2d1+紫杉醇175mg m2d1。化疗方案二：小细胞肺癌，足叶乙苷120mg/m2d
1-3
+顺铂25mg/m2d
1-3
。化疗方案三：乳腺癌，环磷酰胺500mg/m2d1+阿霉素或吡喃阿霉素50mg/m2(或表阿霉素50-60mg/m2)d1+氟尿嘧啶500mg/m2d1；淋巴瘤，环磷酰胺750mg/m2d1+长春新碱2mg d1+阿霉素或吡喃阿霉素50mg/m2(或表阿霉素50-60mg/m2)d1+强的松100mg d
1-5
。两组患者性别、年龄、化疗方案、既往化疗时、吸烟史等一般情况分析无显著差异。
[0062]
其中a组予以格隆溴铵0.2mg化疗前15分钟静脉注射，b组给予昂丹司琼8mg化疗前15分钟静脉注射。并观察组止呕方案对化疗引起的急性恶心呕吐的疗效：接受化疗方案一和方案三者观察化疗后24h或接受化疗方案二者观察化疗后第1-3天是否发生恶心呕吐。
[0063]
结果如表1和表2所示：
[0064]
表1：格隆溴铵和昂丹司琼预防急性恶心效果比较
[0065][0066]
表2：格隆溴铵和昂丹司琼预防急性呕吐效果比较
[0067][0068]
结果显示试验组急性恶心的完全控制率为48.5％，对照组为43.8％；试验组急性呕吐的完全控制率为69.7％，对照组为67.2％。两组间急性恶心和呕吐的完全控制率无显著差异，说明格隆溴铵对化疗引起的急性恶心呕吐具有良好的效果。
[0069]
实施例3：本发明药物对顺铂所致水貂呕吐模型的作用
[0070]
3.1实验动物
[0071]
健康成年水貂，体重1.5-1.8kg，雄性，购于广东省医学实验动物中心，每只动物单独置于75cm
×
50cm
×
50cm的铁笼中，24h自然光照射，实验前自由进食饮水。
[0072]
3.2实验方法
[0073]
随机分为6组，空白组、模型组、格隆溴铵组、柽柳黄素组、格隆溴铵+柽柳黄素组、昂丹司琼组，其中空白组5只动物，其他各组每组8只动物。给药剂量如下所示：
[0074]
(1)空白组：生理盐水(2ml/kg)灌胃给药；
[0075]
(2)模型组：生理盐水(2ml/kg)灌胃给药；
[0076]
(3)格隆溴铵组：格隆溴铵(2mg/kg，溶剂为生理盐水)灌胃给药；
[0077]
(4)柽柳黄素组：柽柳黄素(0.5mg/kg，溶剂为生理盐水)灌胃给药；
[0078]
(5)格隆溴铵+柽柳黄素组(2mg/kg+0.5mg/kg，溶剂为生理盐水)灌胃给药；
[0079]
(6)昂丹司琼组：昂丹司琼(2mg/kg，溶剂为生理盐水)腹腔注射给药：
[0080]
每天一次，连续给药3天后，除空白组外，于第3天给药30min后，各组水貂均给予腹腔注射顺铂7.5mg/kg。分别记录顺铂注射后6h内各组水貂开始干呕及呕吐的潜伏期、干呕
和呕吐次数。
[0081]
3.3统计学方法
[0082]
计量数据用组间或配对t检验，数据均用(x
±
s)表示，计数资料用卡方检验。
[0083]
3.4实验结果
[0084]
表3：本发明药物对顺铂所致水貂呕吐模型的作用
[0085][0086][0087]
注：与模型组比较，*p《0.05，**p《0.01；与格隆溴铵组比较，#p《0.05，##p《0.01。
[0088]
实验结果如表3所示，实验结果表明，与模型组相比，格隆溴铵单独使用时，其能够显著延长顺铂致呕吐水貂模型的呕吐潜伏期(p《0.05)，并显著减少实验动物的干呕和呕吐次数(p《0.05)，格隆溴铵单独使用时的效果比昂丹司琼略差。柽柳黄素单独使用时，与模型组相比，对顺铂致呕吐水貂模型中实验动物的潜伏期、干呕和呕吐次数影响不大，提示柽柳黄素单独使用可能并不具有预防顺铂导致的恶心和呕吐的作用。
[0089]
但是，将格隆溴铵与柽柳黄素联用后，后者能够显著增强前者的作用效果，从表3中的实验结果可以看出，联用组实验动物的潜伏期被非常显著的延长，干呕和呕吐次数被非常显著的降低，联用组的作用效果优于昂丹司琼组，且显著优于格隆溴铵单用组(p《0.05；p《0.01)。上述结果表明，黄酮类天然产物柽柳黄素在预防顺铂导致的恶心和呕吐方面对格隆溴铵具有显著的协同增效作用。
[0090]
实施例4：本发明药物对吗啡所致水貂呕吐模型的作用
[0091]
4.1实验动物
[0092]
健康成年水貂，体重1.5-1.8kg，雄性，购于广东省医学实验动物中心，每只动物单独置于75cm
×
50cm
×
50cm的铁笼中，24h自然光照射，实验前自由进食饮水。
[0093]
4.2实验方法
[0094]
随机分为6组，空白组、模型组、格隆溴铵组、柽柳黄素组、格隆溴铵+柽柳黄素组、昂丹司琼组，其中空白组5只动物，其他各组每组8只动物。给药剂量如下所示：
[0095]
(1)空白组：生理盐水(2ml/kg)灌胃给药；
[0096]
(2)模型组：生理盐水(2ml/kg)灌胃给药；
[0097]
(3)格隆溴铵组：格隆溴铵(2mg/kg，溶剂为生理盐水)灌胃给药；
[0098]
(4)柽柳黄素组：柽柳黄素(0.5mg/kg，溶剂为生理盐水)灌胃给药；
[0099]
(5)格隆溴铵+柽柳黄素组(2mg/kg+0.5mg/kg，溶剂为生理盐水)灌胃给药；
[0100]
(6)昂丹司琼组：昂丹司琼(2mg/kg，溶剂为生理盐水)腹腔注射给药：
[0101]
每天一次，连续给药3天后，除空白组外，于第3天给药30min后，各组水貂均给予腹腔注射阿扑吗啡0.5mg/kg。分别记录阿扑吗啡注射后6h内各组水貂开始干呕及呕吐的潜伏
期、干呕和呕吐次数。
[0102]
4.3统计学方法
[0103]
计量数据用组间或配对t检验，数据均用(x
±
s)表示，计数资料用卡方检验。
[0104]
4.4实验结果
[0105]
表4：本发明药物对吗啡所致水貂呕吐模型的作用
[0106][0107]
注：与模型组比较，*p《0.05，**p《0.01；与格隆溴铵组比较，#p《0.05，##p《0.01。
[0108]
实验结果如表4所示，实验结果表明，与模型组相比，格隆溴铵单独使用时，其能够显著延长吗啡致呕吐水貂模型的呕吐潜伏期(p《0.05)，并显著减少实验动物的干呕和呕吐次数(p《0.05)，格隆溴铵单独使用时的效果比昂丹司琼略差。柽柳黄素单独使用时，与模型组相比，对吗啡致呕吐水貂模型中实验动物的潜伏期、干呕和呕吐次数影响不大，提示柽柳黄素单独使用可能并不具有预防吗啡导致的恶心和呕吐的作用。
[0109]
但是，将格隆溴铵与柽柳黄素联用后，后者能够显著增强前者的作用效果，从表4中的实验结果可以看出，联用组实验动物的潜伏期被非常显著的延长，干呕和呕吐次数被非常显著的降低，联用组的作用效果优于昂丹司琼组，且显著优于格隆溴铵单用组(p《0.05；p《0.01)。上述结果表明，黄酮类天然产物柽柳黄素在预防吗啡导致的恶心和呕吐方面对格隆溴铵具有显著的协同增效作用。
[0110]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。