一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，涉及一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法。


背景技术：

2.目前，全世界约有20亿人患贫血，从临床统计来看，其中90％以上是缺铁性贫血；也就是说10个贫血患者中就有9个是缺铁性贫血患者。
3.缺铁性贫血是一种常见的营养性疾病，是世界公认的营养缺乏症之一。缺铁性贫血是由于体内铁的储存不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血。
4.治疗缺铁性贫血的药物以口服或注射铁剂最为常用。口服铁剂因有效、价廉且安全，常作为缺铁性贫血的首选药物。但口服铁剂常有明显的胃肠道不适症状，有患者因不耐受而中断治疗；此外，口服铁剂还受食物成份的干扰以及体内铁储备的影响，尤其是在许多慢性疾病和肿瘤患者中，体内炎性细胞介质增多，炎症介质能诱导肝脏合成铁调节蛋白，铁调节蛋白下调胃肠道及体内贮铁细胞表面膜铁转运蛋白的表达，从而影响铁的吸收和利用，此时口服铁剂效果往往很差或根本无效。另外，胃肠道疾病患者需要快速恢复铁贮备，而口服铁剂不足以补充人体需要时，或对口服铁剂不能耐受、不能依从等情况下均须应用静脉补铁。
5.目前，世界上供临床应用的常用静脉铁剂包括右旋糖酐铁、复合葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、异麦芽糖酐铁1000、ferumoxytol和羧基麦芽糖铁。
6.羧基麦芽糖铁由瑞士vifor(维福)公司研制，是一种新型的治疗或预防治疗缺铁性贫血的多糖类静脉注射铁剂，它是一种与羧基麦芽糖复合的胶体铁(iii)氢氧化物，是一种释放铁的糖聚物。羧基麦芽糖铁化学名称为多核铁(iii)氢氧化物4(r)-[聚-(1
→
4)-o-α-d-吡喃葡萄糖基]-氧基-2(r),3(s),5(r),6-四羟基己酸复合物，分子式：[feox(oh)y(h2o)z]n[{(c6h
10
o5)m(c6h
12
o7)}l]k，其中n≈103，m≈8，l≈11，k≈4(l代表配体的平均支化度)相对分子量为110000～230000da。
[0007]
羧基麦芽糖铁商品名ferinject，2007年首先在德国上市，次年5月在英国上市，主要用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。截止到2014年底，羧基麦芽糖铁注射液已在包括众多欧洲国家及美国、澳大利亚、阿根廷、韩国、新加坡在内的全球63个国家注册，在其中54个国家上市，但目前在中国还未上市。羧基麦芽糖铁在缺铁性贫血治疗方面的疗效优于蔗糖铁，成本也更有优势，耐受性良好。羧基麦芽糖铁注射液可以在15min内快速输入500～1500mg fe，目前批准的最大单次剂量是1000mg fe。羧基麦芽糖铁注射液满足了临床对大剂量快速给药铁剂的需求，成为新型静脉铁剂的代表药物。
[0008]
羧基麦芽糖铁中，铁以稳定的三价铁与麦芽糖糊精聚合物络合。静脉注射后，控制铁的释出，使三价铁离子能与铁转运蛋白和铁蛋白结合以发挥作用，从而大大增加铁的利用效率，提高疗效。铁转运蛋白和铁蛋白摄取的是三价铁，所以二价铁属于杂质。参考进口注册资料、fda指南和蔗糖铁注射液usp、bp标准，要严格控制羧基麦芽糖铁注射液中的二价铁，不得超过原研的限度标准：羧基麦芽糖铁注射液中二价铁应不得过0.2％g/ml。
[0009]
在羧基麦芽糖铁注射液的制备过程中，特别是调节ph值、精细过滤、高温灭菌等过程中会有很少量络合的三价铁会游离出来，被未氧化的麦芽糊精末端醛基(具有还原性)还原成二价铁(降解杂质)，且在制剂的放置过程中也会因同样的原因进一步产生二价铁这种降解杂质。但目前控制羧基麦芽糖铁注射液中二价铁的方法很少。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的是提供一种羧基麦芽糖铁药用组合物，在羧基麦芽糖铁注射液的生产及放置过程中来抑制二价铁含量的增加。
[0011]
本发明的目的用如下技术方案实现：
[0012]
一种羧基麦芽糖铁药用组合物，它含有100重量份羧基麦芽糖铁、0.1～5.0重量份乙基麦芽酚或麦芽酚、药学上普遍可接受的一种或多种ph调节剂、注射用水；所述的羧基麦芽糖铁药用组合物灭菌前的ph为4.0～10.0。
[0013]
参照原研制剂中标准铁含量为50mg/ml，所述的羧基麦芽糖铁药用组合物中铁含量为48～52mg/ml，优选为50mg/ml。
[0014]
所述的羧基麦芽糖铁药用组合物为液体制剂，优选为注射剂。
[0015]
优选的，所述的羧基麦芽糖铁药用组合物含有100重量份羧基麦芽糖铁、0.2～1.0重量份乙基麦芽酚或麦芽酚、药学上普遍可接受的一种或多种ph调节剂、注射用水。
[0016]
优选的，所述的ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钠。
[0017]
优选的，所述的羧基麦芽糖铁药用组合物灭菌前的ph为5.0～7.0。
[0018]
乙基麦芽酚，化学名：2-乙基-3-羟基-4h-比喃酮；化学式：c7h8o3；cas登录号：4940-11-8。乙基麦芽酚是一种安全、可靠、用量少、效果显著的食品添加剂，是烟草、食品、饮料、香精、果酒、日用化妆品等良好的香味增效剂，对食品的香味改善和增强具有显著效果，对甜食起着增甜作用，且能延长食品储存期。1970年，乙基麦芽酚已正式被世界卫生组织及联合国粮农组织列入食品添加剂的行列，具有公认的安全性和稳定性。
[0019]
在解决羧基麦芽糖铁注射液生产及储运中二价铁含量会显著增加问题的过程中，发明人通过反复试验进行筛选发现：在羧基麦芽糖铁注射液制备过程中加入乙基麦芽酚或麦芽酚能显著的起到抑制二价铁的增加，尤其是在羧基麦芽糖铁注射液制备过程加入乙基麦芽酚能显著的在灭菌后及储运过程中起到抑制二价铁产生的作用，注射液中的二价铁含量在灭菌前后及放置过程中几乎不变。
[0020]
本发明的另一目的是提供一种所述的羧基麦芽糖铁药用组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0021]
步骤(1)、将羧基麦芽糖铁加入注射用水中，搅拌溶解；
[0022]
步骤(2)、往步骤(1)所得溶液中加入乙基麦芽酚或麦芽酚，搅拌溶解；
[0023]
步骤(3)、采用ph调节剂调节步骤(2)所制溶液的ph值至4.0～10.0；补充水至铁含量达到48～52mg/ml；
[0024]
步骤(4)、步骤(3)所制溶液过滤、灌装、灭菌。
[0025]
步骤(3)中，优选采用ph调节剂调节步骤(2)所制溶液的ph值为5.0～7.0。
[0026]
步骤(4)中，过滤采用0.22微米的滤膜。
[0027]
所述的灭菌为在温度121℃下灭菌15分钟。
[0028]
本发明的另一个目的是提供乙基麦芽酚或麦芽酚在制备羧基麦芽糖铁液体制剂的应用。
[0029]
本发明的另一个目的是提供乙基麦芽酚或麦芽酚在降低羧基麦芽糖铁液体制剂中二价铁含量的应用。
[0030]
本发明的有益效果：
[0031]
本发明通过在羧基麦芽糖铁注射液生产过程中加入一定量的乙基麦芽酚或麦芽酚，同时采用氢氧化钠等药学上普遍可接受的ph调节剂调节ph值，使羧基麦芽糖铁注射液制备中(主要是高温灭菌后)二价铁含量很稳定，而且经过长期存放也未见增长。其机理可能是新的游离出来的三价铁很快被乙基麦芽酚稳定的络合，阻止其被麦芽糊精末端醛基(具有还原性)还原成二价铁(降解杂质)。
具体实施方式
[0032]
羧基麦芽糖铁注射液中二价铁和铁含量的测定方法如下：
[0033]
二价铁的测定：精密量取本品1ml，置250ml锥形瓶中，加新沸冷水20ml，边振摇边加硫酸5ml，强烈振摇至溶液显无色或微黄色，如不褪色可65℃水浴微热，冷却后再加新沸冷水10ml，邻二氮菲指示液0.1ml(临用新制)，立即用硫酸铈滴定液(0.01mol/l)滴定至溶液由浅红色转变为淡绿色。并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.01mol/l)相当于0.5585mg的fe
2+
。
[0034]
铁含量的测定：用内容量移液管，精密量取本品2ml，置250ml锥形瓶中，加盐酸10ml，振摇至溶液透明，呈淡黄色，加过氧化氢溶液1ml、水100ml和冰醋酸10ml，振摇混匀，用32％氢氧化钠溶液调节ph值至2.2～2.5，将供试液置电炉上加热至近沸腾，取下冷却后，加钛铁指示液(取4,5-二羟基苯-1,3-二磺酸钠一水合物2.0g，用水稀释至100ml)2.5ml，立即用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)滴定至溶液显纯黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)相当于2.7925mg的fe。
[0035]
实施例1
[0036]
按照表1各处方的原辅料配比称取处方量的羧基麦芽糖铁和相应辅料，将羧基麦芽糖铁加入注射用水中，搅拌使溶解，再加入辅料搅拌溶解，采用氢氧化钠调节注射液ph值6.0至7.0，补水至规定体积使铁含量为50mg/ml，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶中，在温度121℃下灭菌15分钟，制得羧基麦芽糖铁注射液。取灭菌前后的注射液，测定注射液中二价铁的含量。
[0037]
表1
[0038][0039]
从结果可以看出，使用不同辅料与羧基麦芽糖铁制备注射液。当添加乙基麦芽酚时，注射液中的二价铁含量在灭菌前后几乎不变，而且优于瑞士vifor公司生产的羧基麦芽糖铁注射液原研的实测值。当添加麦芽酚时，注射液中的二价铁含量在灭菌前优于瑞士vifor公司生产的羧基麦芽糖铁注射液原研的实测值，虽然灭菌后二价铁含量上升，但是仍然低于原研的限度标准：羧基麦芽糖铁注射液中二价铁应不得过0.2％g/ml。如果不添加辅料或添加表1列举的其它辅料，则二价铁含量在灭菌后显著上升，达到或超过原研标准的(0.2％g/ml)上限。
[0040]
实施例2
[0041]
按照表2各处方的原辅料配比称取处方量的羧基麦芽糖铁和不同量的乙基麦芽酚，将羧基麦芽糖铁加入注射用水中，搅拌使溶解，再加入辅料搅拌溶解，采用氢氧化钠调节注射液ph值6.0至7.0，补水至规定体积使铁含量为50mg/ml，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶中，在温度121℃下灭菌15分钟，制得羧基麦芽糖铁注射液。取灭菌前后的注射液，测定注射液中二价铁的含量。
[0042]
表2
[0043]
[0044]
从结果可以看出，在羧基麦芽糖铁注射液中加入不同量的乙基麦芽酚均能起到控制二价铁含量的作用。从用量分析，加入羧基麦芽糖铁重量0.1％的乙基麦芽酚就能显著达到效果。考虑注射剂的辅料控制，乙基麦芽酚加入量优选为羧基麦芽糖铁重量的0.2％～1.0％。
[0045]
实施例3
[0046]
按照表3各处方的原辅料配比称取处方量的羧基麦芽糖铁和乙基麦芽酚，将羧基麦芽糖铁加入注射用水中，搅拌使溶解，再加入辅料搅拌溶解，采用氢氧化钠调节注射液ph值至表3灭菌前数值，补水至规定体积使铁含量为50mg/ml，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶中，在温度121℃下灭菌15分钟，制得羧基麦芽糖铁注射液。取灭菌前后的注射液，测定注射液中二价铁的含量。
[0047]
表3
[0048][0049]
从结果可以看出，在添加乙基麦芽酚并调节ph值至4.0～10.0时，乙基麦芽酚能有效的稳定羧基麦芽糖铁注射液灭菌后二价铁的含量，二价铁的含量在0.07％内，优于原研的0.08％。尤其是当ph值在5.0～7.0时，羧基麦芽糖铁注射液灭菌后的二价铁含量均不超过0.06％。
[0050]
实施例4
[0051]
按照表4各处方的原辅料配比称取处方量的羧基麦芽糖铁和乙基麦芽酚，将羧基麦芽糖铁加入注射用水中，搅拌使溶解，再加入辅料搅拌溶解，按照表4使用不同的ph值调节剂调节ph值，补水至规定体积使铁含量为50mg/ml，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶中，在温度121℃下灭菌15分钟。取灭菌前后的注射液，测定注射液中二价铁的含量。
[0052]
表4
[0053][0054][0055]
研究发现，选用常用的ph值调节剂时，乙基麦芽酚均能有效的稳定羧基麦芽糖铁注射液灭菌后二价铁的含量。考虑到常用及普遍接受的情况，最优的ph值调节剂为氢氧化钠。
[0056]
实施例5
[0057]
按照表5各处方的原辅料配比称取处方量的羧基麦芽糖铁和乙基麦芽酚，将羧基麦芽糖铁加入注射用水中，搅拌使溶解，再加入辅料搅拌溶解，用氢氧化钠调节ph值6.0～7.0，补水至规定体积使铁含量为50mg/ml，再用0.22微米的滤膜过滤，滤液灌装于西林瓶中，在温度121℃下灭菌15分钟，制得羧基麦芽糖铁注射液。取灭菌后的注射液，测定0天二价铁含量和铁含量(相对含量)；将注射液置于40℃恒温箱中，存放1、3、6个月后测定二价铁含量和铁含量(相对含量)。
[0058]
表5
[0059][0060][0061]
从结果可以看出，使用乙基麦芽酚并调节ph值在6.0～7.0(灭菌后为5.0～7.0)时，二价铁的含量在加速条件40℃下、6个月的存放周期内几乎不升高，实测值优于原研实测值，铁含量基本无变化，也与原研注射液一致。