一种中药组合物及其在制备高尿酸血症药物中的用途的制作方法

1.本发明涉及一种中药组合物及其用途，具体涉及一种中药组合物及其在制备高尿酸血症药物中的用途，属于中药技术领域。


背景技术：

2.高尿酸血症与其他代谢性疾病一样，近年来发病率呈上升趋势，并增加了心脑血管疾病的病死率。当高尿酸血症达到一定高值就会形成尿酸盐，结晶在组织、关节腔沉积，造成痛风病发作。高尿酸血症还可导致痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石，严重影响着人们的心理健康和身体健康。
3.目前在治疗高尿酸血症的西药中，主要有促尿酸排泄药和尿酸生成抑制药。促尿酸排泄药有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等，此类药物主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄，最大缺点是能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积，引发肾绞痛和肾功能损害；尿酸生成抑制药主要有别嘌醇、非布司他，大约2％的患者对别嘌呤醇过敏，而大剂量的非布司他对肝功能有明显的损害作用。
4.中医药治疗高尿酸血症，能够于疾病早期阶段进行干预，且副作用少，适合更多人群，具有较多的优势。荆防败毒散是由人参败毒散去人参加荆芥、防风而成。人参败毒散最早出自宋代官方成药医籍《太平惠民和剂局方》，药物组成为柴胡、甘草、桔梗、人参、川芎、茯苓、枳壳、前胡、羌活、独活，长于治疗疫病。后世所用荆防败毒散多遵张时彻《摄生众妙方》中方，为人参败毒散去人参、生姜、薄荷、加荆芥防风而成。从古医籍和现代方剂学所载主治看，荆防败毒散为“大头瘟、温毒发斑(伤寒时气发斑附)、疮肿”，功用较人参败毒散进一步扩充、发展。荆防颗粒是荆防败毒散的中成药制剂。荆防(冲剂)颗粒是《卫生部药品标准》中药成方制剂第二册收载的品种，标准编号为ws3-b-0328-90，用于风寒感冒，头痛身痛，恶寒无汗，鼻塞清涕，咳嗽白痰。最新临床研究发现荆防制剂还能治疗新冠后遗症(cn202011011605.2)和胃溃疡(cn202011009484.8)，展示了对多种疾病的防治功效，有很广阔的应用前景。


技术实现要素：

5.本发明的主要目的在于提供一种治疗高尿酸血症的中药组合物，所述的中药组合物主要由羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草制备而成。
6.本发明是在现有产品“荆防颗粒”的基础上所做的对其用途的进一步开发，荆防颗粒降尿酸的新用途来源于患者使用后的反馈，部分在进行药物治疗的高尿酸血症患者在患有风寒感冒期间服用荆防颗粒药物，结果发现，在服用荆防颗粒药物及治疗高尿酸血症药物后可明显降低血尿酸水平，基于这一临床使用反馈，发明人对荆防颗粒及其组方进行了新用途的进一步研究与开发。
7.本发明目的之一在于，提供上述中药组合物的组成，即所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0008][0009]
优选的，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0010][0011]
进一步优选的，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0012][0013]
本发明目的之二在于提供上述中药组合物的具体用途，主要有：
[0014]
上述中药组合物在联合其他治疗高尿酸血症的药物治疗高尿酸血症中的用途。
[0015]
所述治疗高尿酸血症的药物包括别嘌醇、非不司他、丙磺舒、苯溴马隆。所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风或痛风并发症。所述高尿酸血症包括原发性和继发性高尿酸症；所述痛风包括急性痛风或慢性痛风；所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风发作、痛风性肾病或尿酸性肾结石病。
[0016]
本发明目的之三在于提供含有上述中药组合物的中药制剂，所述的中药制剂为临床上可接受的口服制剂；
[0017]
优选的，所述临床上可接受的口服制剂为丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或液体口服制剂中的一种或多种；
[0018]
更优选的，所述口服制剂为颗粒剂。
[0019]
进一步更优选的，所述颗粒剂为荆防颗粒。
[0020]
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：本发明中药组合物可通过与抑制尿酸合成药物联合应用达到更好地降尿酸作用，从而可以治疗高尿酸血症、痛风或痛风并发症，效果显著，具有很高的临床应用价值。
附图说明
[0021]
图1：显微镜观察尿酸析出图片(a是正常组；b是模型组；c是阳性药物组；d是实施例1低剂量组；e是实施例1中剂量组；f是实施例1高剂量组；g是阳性药物+实施例1低剂量组；h是阳性药物+实施例1中剂量组；i是阳性药物+实施例1高剂量组)。
具体实施方式
[0022]
实施例1颗粒剂制备
[0023]
处方：
[0024][0025]
制备方法：
[0026]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0027]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0028]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0029]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0030]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，即得。
[0031]
实施例2颗粒剂制备
[0032]
处方：
[0033][0034][0035]
制备方法同实施例1。
[0036]
实施例3口服液制备
[0037]
处方：
[0038][0039]
制备方法：
[0040]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0041]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10％的乙醇溶液，备用；
[0042]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0043]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0044]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，加入步骤a所得挥发油，混匀，加水至1000ml，即得。
[0045]
实施例4糖浆剂制备
[0046]
处方：
[0047][0048]
制备方法：
[0049]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0050]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成40％的乙醇溶液，备用；
[0051]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0052]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0053]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，加入步骤a所得挥发油和单糖浆500ml，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，即得。
[0054]
二、本发明组合物联合用药对高尿酸血症大鼠的降尿酸作用
[0055]
为验证本发明中药组合物联合用药防治高尿酸血症的功效，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举；此外，下述药效学实验仅以部分代表性的动物模型为例验证本发明的功效。
[0056]
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
[0057]
1材料
[0058]
1.1动物：
[0059]
sd大鼠，spf级，200
±
20g，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
[0060]
1.2药物、试剂
[0061]
1.2.1药物
[0062]
本发明实施例1所得颗粒剂。
[0063]
1.2.2试剂
[0064]
氧嗪酸钾(oteracil potassium)，批号：515190319，山东新时代药业有限公司；尿酸(uric acid)，sigma公司；别嘌醇片，批号：20190804，广东彼迪药业有限公司；0.9％氯化钠注射液，批号：d19100603a，山东科伦药业有限公司。
[0065]
1.2.3大鼠用药剂量
[0066]
实施例1颗粒剂：16.20g/kg(高剂量)、8.10g/kg(中剂量)、4.05g/kg(低剂量)。
[0067]
2.实验过程
[0068]
预防性给药及与抑制尿酸合成药物联合应用对氧嗪酸钾致大鼠高尿酸血症的改善作用
[0069]
54只雄性sd大鼠，随机分为正常组、模型组、阳性药物组、实施例1(高、中、低) 三个剂量组、阳性药物联合实施例1(高、中、低)三个剂量组，每组6只。
[0070]
按体重分组后开始连续给药，正常组灌胃纯水作为给药对照，连续给药7天后开始造模同时各组除给药实施例1外，阳性药物组及联合用药组开始给阳性药。参考文献[1]方法进行造模，无菌条件下，用生理盐水混悬氧嗪酸钾，成3％的混悬液，除正常组外，其余各组腹腔注射氧嗪酸钾10ml/kg，正常组同时注射生理盐水作为对照，2次/天(上、下午各一次)，连续1周，造模期间同时持续给药。末次给药前，无菌环境下称取一定量的尿酸用 pbs配制成7mg/ml的尿酸混悬液高温高压灭菌后备用。在末次给药1h后造模，造模2h 麻醉动物后取血分离血浆，部分血浆用于hplc法检测血尿酸含量，用剩余部分血浆稀释 7mg/ml的尿酸混悬液，调节尿酸至终浓度为0.3mg/ml，3ml/孔加入到6孔板后置于37℃细胞培养箱中静置模拟体内环境，24h后显微镜下观察尿酸析出情况并拍照。
[0071]
2.3统计学处理
[0072]
采用spss22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，比较采用单因素方差分析。以p《0.05为差异有统计学意义。
[0073]
3.结果及结论
[0074]
由表1可知，在预防及与抑制尿酸合成药物联合应用治疗高尿酸血症实验中，与正常组相比，模型组血尿酸含量明显升高并且统计学差异(p《0.01)；与模型组相比，各给药组均降低血尿酸含量并且具有统计学差异(p《0.01)；与阳性药物组相比，阳性药物联合实施例1中剂量组(p《0.05)及实施例1高剂量组(p《0.01)均有统计学差异；阳性药物联合实施例1低、中、高剂量组分别与实施例1低、中、高剂量组比较，差异均有统计学意义 (p《0.01)。
[0075]
表1预防及与联合用药对各组大鼠血尿酸水平结果比较(n＝6)
[0076][0077]
注：与正常组比较，
&&
p＜0.01；与模型组对比，
**
p＜0.01；与阳性药物组对比，
#
p＜0.05、
##
p＜0.01；与实施例1低剂量组对比，
αα
p＜0.01；与实施例1中剂量组对比，
ββ
p＜0.01；与实施例1高剂量组对比，
γγ
p＜0.01。
[0078]
显微镜下观察尿酸析出情况与大鼠血尿酸检查结果相符，血尿酸含量越高的组别动物析出的尿酸越多，反之越少，具体见图1。
[0079]
以上药理实验数据表明：
[0080]
本发明中药组合物与抑制尿酸合成药物联合应用能够有效提高抑制尿酸合成药物的动物血尿酸水平，具有联合应用的临床价值。
[0081]
参考文献：
[0082]
[1]吕军,吕芳,方和金,等.高尿酸血症并急性痛风性关节炎大鼠模型的建立[j].中国现代医学杂志,2013,23(027):11-16。