一种间苯三酚调释制剂及其制备方法与流程

本发明属于医药制剂领域，涉及一种间苯三酚调释制剂及其制备方法。

背景技术：

1、调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。

2、间苯三酚能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，解除平滑肌痉挛，适用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛，妇科痉挛性疼痛等。与其它平滑肌解痉药相比，间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用。间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响，在临床的解痉镇痛领域具有广泛应用。

3、目前，间苯三酚的临床常用剂型为注射剂、口崩片，而注射液存在给药频次短、使用条件苛刻等造成患者顺应性差；间苯三酚口崩片具有崩解、溶岀迅速，口感良好的优点，但生物半衰期较短、给药次数较多(成人每次口服2片，每天2～3次)，无法持续缓解疼痛，临床顺应性差，而开发成每日一次的调释制剂不仅可以改善患者的顺应性，还可通过降低药物在血液中的cmax，减轻或避免与剂量相关的副作用，并通过延长药物在血浆中的有效浓度而增加药物疗效，具有明显的优势。因此，为解决临床快速止痛并长时作用的需求，亟待开发一种间苯三酚调释制剂。

4、间苯三酚临床给药量较大(成人每日320mg～480mg)，且水溶性较好，通过现有常规技术难以实现体内合适的释放特性，严重影响体内疗效。目前暂未有关于间苯三酚调释制剂的文献报道，现有技术中(如专利cn113616607a、cn105560202b)采用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等亲水凝胶骨架材料制备缓释片时，骨架材料用量多，制备的凝胶骨架缓释片释放度前期偏快，无法维持后期长效作用；另外，原料药本身易溶且临床给药规格较大，以羟丙甲纤维素作为缓释骨架材料时，释放速度难以控制。现有缓释技术针对大规格高水溶活性成分缺少有效的骨架缓释材料，急需开发改善。分析以上各种技术均具有一定缺陷，无法制备出快速起效且长时作用的间苯三酚调释制剂；因此，开发一种临床上快速起效、长作用的间苯三酚调释制剂在药学质量和市场前景上具有显著的优势。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，本发明的目的是提供一种间苯三酚调释制剂。

2、本发明的另一目的在于提供间苯三酚调释制剂的制备方法。

3、发明人为了开发快速释放起效，且可以长时间稳定作用的间苯三酚调释制剂而进行了深入研究,发现采用以高粘度羟丙甲纤维素为主、低粘度羟丙纤维素为辅的组合骨架材料，通过干法制粒，可以使间苯三酚调释制剂更稳定的释放起效，从而完成了本发明。

4、本发明的目的可通过以下技术方案实现：

5、一种间苯三酚调释制剂，按总重量计其含有以下组分：

6、间苯三酚的含量为10％-50％，

7、骨架材料a的含量为20％-80％，

8、骨架材料b的含量为4％-25％；

9、间苯三酚+骨架材料a+骨架材料b的总质量百分数小于等于100％；

10、其中，所述的间苯三酚选自间苯三酚或间苯三酚水合物；

11、所述的骨架材料a选自羟丙甲纤维素；

12、所述的骨架材料b选自羟丙纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。

13、作为本发明的一种优选，所述的间苯三酚调释制剂，按总重量计其含有以下组分：

14、间苯三酚的含量为20％-40％，

15、骨架材料a的含量为20％-60％，

16、骨架材料b的含量为4％-15％。

17、间苯三酚+骨架材料a+骨架材料b的总质量百分数小于等于100％。

18、作为本发明的进一步优选，所述的间苯三酚调释制剂，按总重量计其含有以下组分：

19、间苯三酚的含量为20％-40％，

20、骨架材料a的含量为20％-60％，

21、骨架材料b的含量为4％-15％，

22、粘合剂的含量为2％-20％，

23、填充剂的含量为10％-30％，

24、润滑剂的含量为0.5％-2.5％；

25、且以上组分的总质量百分数等于100％。

26、作为本发明的更进一步优选，所述的间苯三酚调释制剂，按总重量计其含有以下组分：

27、间苯三酚的含量为30％-45％，

28、骨架材料a的含量为28％-40％，

29、骨架材料b的含量为4％-15％，

30、粘合剂的含量为2％-15％，

31、填充剂的含量为15％-30％，

32、润滑剂的含量为0.5％-1.5％；

33、且以上组分的总质量百分数等于100％。

34、作为本发明的优选，所述的骨架材料的粘度范围是75000～140000mpa·s；所述的骨架材料b的粘度范围是3000～5600mpa·s。

35、作为本发明的优选，所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮或其组合；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇或其组合；所述的润滑剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉或其组合。

36、在本发明的一些优选实施例中，所述的间苯三酚调释制剂，按总重量计其含有以下组分：

37、间苯三酚的含量为30％-35％，

38、骨架材料a的含量为30％-37％，

39、骨架材料b的含量为4％-10％，

40、粘合剂的含量为2％-6％，

41、填充剂的含量为21％-25％，

42、润滑剂的含量为0.8％-1.2％；

43、且以上组分的总质量百分数等于100％；

44、其中骨架材料a选自羟丙甲纤维素，骨架材料b和粘合剂选自羟甲基纤维素钠或甲基纤维素，填充剂选自微晶纤维素。

45、作为本发明的更进一步优选，所述的间苯三酚调释制剂釆用干法制粒工艺制备成片剂或胶囊剂。

46、本发明所述的间苯三酚调释制剂的制备方法，包含以下步骤：

47、a、将处方量骨架材料a、骨架材料b、粘合剂、填充剂混合均匀；

48、b、在a中加入间苯三酚原料药，混合均匀，置干法制粒机制成干颗粒；

49、c、将b制得干颗粒与润滑剂混合均匀，压片或灌胶囊。

50、所述的间苯三酚调释制剂在临床上快速起效且长效解痉药物中的应用。

51、所述的药物中，每片包含240mg至400mg的间苯三酚或间苯三酚水合物。

52、间苯三酚调释制剂，临床给药后可实现快速起效止痛，并能够实现长时解痉挛的作用，给药后能够稳定释放持续4-12h。间苯三酚调释制剂口服给药后，单剂量tmax为4-12h，并且/或者稳态tmax为4h-10h。

53、本发明的主要优点在于：

54、1)本发明提供了一种可在临床上实现快速起效，并能达到长时间的解痉止痛作用的间苯三酚调释制剂，大大改善了现有的间苯三酚制剂在临床使用时止痛效果短暂、需多次频繁给药的缺陷。

55、2)本发明结合间苯三酚原料药的理化特性，并通过釆用组合骨架材料及干法制粒工艺，实现给药后快速起效，并能维持长时间的解痉挛作用，临床优势显著。