SMO抑制剂在制备预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄的药物中的应用

本发明属于医学领域，涉及smo抑制剂在制备预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄的药物中的应用。

背景技术：

1、糖尿病(dm)是世界范围内的主要公共卫生问题，是心血管事件和心血管死亡的既定独立危险因素。糖尿病的典型特征是高血糖。最常见的糖尿病类型是1型糖尿病，在这种糖尿病中，胰岛素的绝对缺乏会导致胰腺细胞的破坏，此外还有2型糖尿病，胰岛素抵抗可能导致高血糖。糖尿病容易产生多种并发症，这些并发症几乎会涉及到身体的每一个组织，同时糖尿病是导致高心血管发病率和高死亡率、失明、肾衰竭和截肢等病症的主要原因。此外，青少年和40岁以下的年轻人早期诊断2型糖尿病与疾病的严重程度有关，这样会导致严重并发症的过早发展。

2、糖尿病肾病(dn)是糖尿病的常见并发症，是慢性肾脏疾病的主要原因。大约40％的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，其特点是蛋白尿和血压升高，肾功能下降，并发展为终末期肾脏病(esrd)。这些发人深醒的统计数字强调了追溯糖尿病及其并发症的根本原因的重要性，以便于为这种疾病的治疗提供干预的最佳措施。当发展成为终末期肾病后，则需要进行透析改善病情。

3、动静脉内瘘(arteriovenous fistula，avf)是终末期肾脏病患者接受血液透析血管通路的首选。avf的使用寿命长，并发症少，为血液透析治疗创造了有利条件。然而，avf的初级通畅率较低，一项meta分析显示，avf的初级通畅率1年为60％，在2年为51％。经皮腔内血管成形术(pta)是血管狭窄引起的avf功能障碍的一线治疗方法。然而，部分患者在血透通路再通后会面临继发性狭窄。pta后，由于静脉新内膜增生(vnh)引起的再狭窄导致avf再狭窄，导致通畅性差。研究表明，次级通畅率在1年时为71％，在2年为64％。

4、随着经济的发展和人均寿命的延长，我国糖尿病的患病率正在急剧增高。糖尿病及其并发症对患者的健康和生命造成威胁，甚至导致残废和早亡，给社会造成巨大的资金和资源上的浪费。糖尿病伤害全身大小血管，因此，血管集中的地方就会成为糖尿病并发症的“重灾区”，包括肾脏、大中血管、视网膜、神经系统等。每年需要的医疗费用是个庞大的数字。糖尿病及其并发症的防治是本发明面临的一个重大公共卫生问题。

5、尽管糖尿病肾病进行avf是一个治疗的方案，是大多数患者的治疗福音，但是在有一些患者在进行频繁透析后会出现瘘管狭窄的问题，通畅率不理想。即使在狭窄后进行再通畅手术干预，次级通畅率也不理想。这其中涉及到引发瘘管狭窄的机制，但目前其具体机制还不够明确，仍缺乏有效的预防治疗方法与后续治疗靶点。所以本发明亟需寻找新的治疗靶点和安全有效的新药来缓解和减轻糖尿病肾病avf狭窄发病过程中的关键分子事件。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供smo(smoothened)抑制剂在制备预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄的药物中的应用。所述动静脉内瘘通路狭窄包括糖尿病肾病血液透析中的动静脉内瘘狭窄。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供smo抑制剂在制备预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄的药物中的应用。

4、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)或格拉吉布(glasdegib)中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如环巴胺和维莫德吉的组合、格拉吉布和环巴胺的组合、维莫德吉和格拉吉布的组合或环巴胺+格拉吉布+维莫德吉的组合。

5、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

6、优选地，所述药物的剂型包括溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。

7、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

8、优选地，所述辅料包括稀释剂、崩解剂、调味剂、粘合剂、赋形剂或填充剂中的任意一种或至少两种的组合。

9、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄的产品中的应用。所述产品例如动物饲料添加剂等，可用于动静脉内瘘通路狭窄相关的科研中。

10、第二方面，本发明提供smo抑制剂在制备预防或治疗由内皮损伤引起的血管炎的药物中的应用。

11、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

12、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

13、第三方面，本发明提供smo抑制剂在制备维持或提高血管内的血流速度的药物中的应用。

14、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备维持或提高血管内的血流速度的产品中的应用。所述产品例如动物饲料添加剂等，可用于血管相关的科研中。

15、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

16、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

17、第四方面，本发明提供smo抑制剂在制备增加血管内径的药物中的应用。

18、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备增加血管内径的产品中的应用。所述产品例如动物饲料添加剂等，可用于血管相关的科研中。

19、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

20、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

21、第五方面，本发明提供smo抑制剂在制备预防或改善血管内膜增厚的药物中的应用。

22、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备改善血管内膜增厚的产品中的应用。所述产品例如动物饲料添加剂等，可用于血管相关的科研中。

23、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

24、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

25、第六方面，本发明提供smo抑制剂在制备降低乳酸脱氢酶的药物中的应用。

26、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备降低乳酸脱氢酶的产品中的应用。所述产品例如动物饲料添加剂等，可用于乳酸脱氢酶相关的科研中。

27、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

28、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

29、第七方面，本发明提供smo抑制剂在制备tnf-α拮抗剂、il-6拮抗剂或mcp-1拮抗剂中的应用。

30、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备tnf-α拮抗剂、il-6拮抗剂或mcp-1拮抗剂中的应用。所述应用例如tnf-α、il-6拮抗剂或mcp-1拮抗剂相关的基础研究等。

31、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

32、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

33、第八方面，本发明提供smo抑制剂在制备血管内皮细胞的细胞凋亡抑制剂中的应用。

34、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的制备血管内皮细胞的细胞凋亡抑制剂中的应用，所述应用例如血管内皮细胞的凋亡机制等基础研究。

35、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

36、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

37、第九方面，本发明提供smo抑制剂在制备降血糖的食品、保健品或药物中的应用。

38、本发明还提供smo抑制剂在以非诊断/治疗为目的的降血糖产品中的应用。例如动物饲料添加剂等，可用于与血糖水平相关的科研中。

39、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺、维莫德吉或格拉吉布中的任意一种或至少两种的组合。

40、优选地，所述smo抑制剂包括环巴胺。

41、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

42、本发明首先对高糖导致血管内皮细胞功能障碍的机制进行研究，创造性地发现：1、高糖处理下内皮细胞的hedgehog(hh)信号通路高度活化，导致了内皮细胞功能障碍；2、高糖诱导内皮细胞的smo、stk36和shh的表达水平显著升高，它们是hh信号通路中的关键基因，其中smo是上调最高的基因；3、靶向(敲低)smo基因可以保护处于高糖状态的内皮细胞，改善其功能障碍(表现为降低ldh(乳酸脱氢酶)、减少细胞凋亡、提高细胞活力、促进细胞增殖、恢复细胞迁移能力、抑制炎症细胞因子tnf-α、mcp-1和il-6的表达)。

43、基于上述机制研究，本发明进一步发现并证实了：1、smo抑制剂可保护高血糖诱导的内皮细胞，改善内皮细胞功能障碍(表现为降低ldh、减少细胞凋亡、减少炎症细胞因子tnf-α、mcp-1和il-6的产生)；2、smo抑制剂通过提高血管的血流流速，增加血管内径，改善血管内膜增厚变化以及减少炎症细胞因子的产生来改善内皮细胞功能障碍，进而实现了预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄的目的；3、与其他smo抑制剂相比，环巴胺(cyc)在保护高血糖诱导的内皮细胞，改善内皮细胞功能障碍方面效果最好，从而能够更有效地预防、延缓或减轻动静脉内瘘通路狭窄。

44、本发明通过在糖尿病肾病avf大鼠模型中进行药物(smo抑制剂)干预治疗，成功减轻了avf发生狭窄的现象，保护血管内皮细胞功能，改善了avf的通畅率，显著延长了透析通路的使用时限。

45、本发明从改善糖尿病肾病avf发生狭窄入手，利用smo抑制剂实现了防止糖尿病肾病avf血管内皮细胞发生功能障碍而造成的avf狭窄，保持血流量，改善avf的通畅率，显著延长透析通路使用的时间的目的，且所述采用smo抑制剂进行预防或治疗的方案具有安全、有效、无副作用的特点。