眼用组合物及其制备方法和应用与流程

1.本技术涉及生物医药技术领域，特别涉及眼用组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.目前眼底检查需采用散瞳剂例如托吡卡胺滴眼液等眼部给药，促使扩瞳，但其滴入眼后，数分钟即被泪液稀释至最低起效浓度以下，从而需增加给药频率，以达到使用目的，但频繁给药一方面造成患者的顺应性较差，影响检查效率；另一方面部分滴眼液可能经鼻泪管进入全身血液循环，从而引起全身不良反应。相关眼膏、眼用凝胶虽能避免被泪液稀释，但需提前几日给药，且使用后影响患者视力及眼部美观。
3.盐酸去氧肾上腺素上腺素可激动眼辐射肌即瞳孔开大肌的α受体，使辐射肌收缩而扩瞳，其作用时间短，不升高眼内压，不引起调节麻痹，属于快速短效扩瞳药。阿托品能阻断眼虹膜括约肌的m受体，导致虹膜括约肌松弛而扩瞳，且能阻滞睫状肌的m受体，导致睫状肌松弛而引起调节麻痹，但其扩瞳作用持久，且可升高眼内压。为此如何利用上述二者优点，考察二者最佳给药浓度，制备盐酸去氧肾上腺素上腺素与阿托品滴眼液，减少患者给药次数，增强其用药顺应性，减小不良反应发生的概率。


技术实现要素：

4.本技术实施例提供一种眼用组合物及其制备方法，以解决相关技术中眼用组合物存在顺应性差、影响检查效率以及引发全身不良的技术问题。
5.第一方面，本技术提供了一种眼用组合物，包含盐酸去氧肾上腺素和阿托品。
6.一些实施例中，所述盐酸去氧肾上腺素和阿托品的质量比为(0.1-4)：(0.01-0.9)。
7.一些实施例中，盐酸去氧肾上腺素占眼用组合物的总质量百分比为0.5％。
8.一些实施例中，阿托品占眼用组合物的总质量百分比为0.1％。
9.一些实施例中，盐酸去氧肾上腺素和阿托品的质量比为(1-10)：1。
10.一些实施例中，盐酸去氧肾上腺素和阿托品的质量比为(1-5)：1。
11.一些实施例中，盐酸去氧肾上腺素和阿托品的质量比为(5-10)：1。
12.一些实施例中，盐酸去氧肾上腺素和阿托品的质量比为5：1。
13.一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
14.盐酸去氧肾上腺素0.01wt％～0.4wt％；以及，
15.阿托品0.001wt％～0.09wt％。
16.一些实施例中，所述眼用组合物还包含添加渗透压调节剂、金属离子螯合剂、ph调节剂、防腐剂以及注射用水中的一种或多种。
17.一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
[0018][0019]
一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
[0020][0021]
一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
[0022][0023]
一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
[0024][0025]
一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
[0026][0027]
一些实施例中，以所述眼用组合物的总质量计，所述眼用组合物包含：
[0028][0029]
一些实施例中，所述渗透压调节剂为选自氯化钠、甘油、甘露醇、氯化钾、山梨醇、葡萄糖和丙二醇中的一种或多种；
[0030]
所述金属离子螯合剂为选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钙中的一种或多种；
[0031]
所述ph调节剂为选自磷酸、硼酸、枸橼酸、氢氧化钠和硼砂中的一种或多种；
[0032]
所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和山梨酸中的一种或多种。
[0033]
第二方面，本技术提供了一种眼用组合物的制备方法，包含以下步骤：
[0034]
步骤s1、称取质量比为(0.01-200)：1的盐酸去氧肾上腺素和阿托品与辅料混合溶解；
[0035]
步骤s2、将混合溶解后的溶液经滤膜除菌过滤，制得眼用组合物。
[0036]
在一实施例中，所述辅料包括渗透压调节剂、金属离子螯合剂、ph调节剂、防腐剂以及注射用水中的一种或多种。
[0037]
一些实施例中，步骤s2实现为将盐酸去氧肾上腺素和阿托品与上述辅料混合溶解后，经0.45μm与0.22μm滤膜除菌过滤，制得眼用组合物。
[0038]
第三方面，本技术提供了一种眼用组合物的应用，所述眼用组合物为滴眼液，用于眼底检查，主要为散瞳眼底检查。
[0039]
本技术提供的技术方案带来的有益效果包括：
[0040]
本技术实施例提供了一种眼用组合物，通过同时添加盐酸去氧肾上腺素和阿托品，制备盐酸去氧肾上腺素与阿托品滴眼液，有效集合去氧肾上腺素与阿托品优点，在患者眼底检查时减少患者给药次数，增强其用药顺应性，降低不良反应的概率，从而提升检查效率。
具体实施方式
[0041]
为使本技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本技术实施例，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
[0042]
实施例1
[0043]
向配制罐中加入配制全量70wt％的注射用水，开启搅拌。在室温下，将处方量的盐酸去氧肾上腺素和阿托品加入配制罐中搅拌溶解均匀后，向配制罐中加入处方量的氯化钾、硼酸、乙二胺四乙酸二钙和苯扎氯铵，搅拌溶解均匀，再加入注射用水定容至全量，然后经0.22μm滤膜过滤，灌装，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0044][0045]
实施例2
[0046]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，盐酸去氧肾上腺素与阿托品的用量，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0047][0048]
实施例3
[0049]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，渗透压调节剂为氯化钠、防腐剂为苯扎溴铵，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0050][0051][0052]
实施例4
[0053]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，渗透压调节剂为甘油、ph调节剂为磷酸、防腐剂为尼泊金甲酯，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0054][0055]
实施例5
[0056]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，渗透压调节剂为氯化钠、ph调节剂为枸橼酸、金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、防腐剂为苯扎溴铵，制得
以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0057][0058][0059]
实施例6
[0060]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，不加入阿托品，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0061][0062]
实施例7
[0063]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，不加入盐酸去氧肾上腺素，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0064][0065]
实施例8
[0066]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，盐酸去氧肾上腺素与阿托品的用量，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0067]
[0068][0069]
实施例9
[0070]
本实施例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，盐酸去氧肾上腺素与阿托品的用量，制得以眼用组合物的总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0071][0072]
对比例1
[0073]
本对比例的眼用组合物的制备方法同实施例1，不同之处在于，不加入盐酸去氧肾上腺素和阿托品，制得以眼用组合物总质量计的如下组成的眼用组合物：
[0074][0075]
对比例2
[0076]
市售复方托吡卡胺滴眼液，其中包含0.5％盐酸去氧肾上腺素与0.5％托吡卡胺。
[0077]
对比例3
[0078]
市售托吡卡胺滴眼液，其中包含0.5％托吡卡胺。
[0079]
对比例4
[0080]
市售盐酸去氧肾上腺素滴眼液，其中包含1％盐酸去氧肾上腺素。
[0081]
对比例5
[0082]
市售硫酸阿托品眼用凝胶，其中包含1％硫酸阿托品。
[0083]
眼用组合物的质量属性考察如下：
[0084]
按照《中国药典》2020年版四部眼用制剂的质量要求，分别对实施例1-7和对比例1的各眼用组合物的性状、ph值、渗透压摩尔浓度及澄清度与颜色进行考察，结果见表1所示。
[0085]
表1不同眼用组合物的质量属性考察
[0086][0087][0088]
从表1结果可知，本发明实施例1-9和对比例1-5的所有眼用组合物的质量属性均符合《中国药典》2020年版四部眼用制剂要求，ph与渗透压摩尔浓度均满足眼部的舒适度要求。
[0089]
眼用组合物作为滴眼液对动物的扩瞳作用，动物实验如下：
[0090]
3周龄三色豚鼠共70只，体质量16～25g,采用随机数字法分为14组，每组各5只。将制得的各溶液滴入三色豚鼠的左眼，每次2滴，间隔3min，每日滴眼2次，共给药5天。在最后1天给药前及给药后的第1、2、3、4h，测量各豚鼠的瞳孔直径并观察瞳孔对光的反射是否减弱。将各时间点测量的每只豚鼠瞳孔直径的平均值作为平均瞳孔直径，同时以各测量时间所得的最长平均瞳孔直径作为最大瞳孔直径,测定结果见表2所示。
[0091]
表2不同样品的扩瞳作用及对瞳孔光反射的影响
[0092][0093][0094]
从表2可见，与已上市销售的对比例2-5结果相比，实施例1-5给药后不仅可使动物的瞳孔直径明显扩大，散瞳作用维持时间更加持久，且扩大的瞳孔对光反射未出现减弱，表明散瞳后睫状肌处于持续麻痹状态，由于对比例5为市售眼用凝胶，粘度较大，因此较其他对比例眼用制剂的作用时间更长，。
[0095]
眼用组合物作为滴眼液对动物的眼内压影响，动物实验如下：
[0096]
3周龄三色豚鼠共70只，体质量16～25g,采用随机数字法分为10组，每组各5只。将制得的各溶液滴入三色豚鼠的右眼，每次2滴，间隔3min，每日滴眼2次，共给药5天。在给药前及表2最大瞳孔直径测量时间时，对小鼠眼球表面麻醉后，使用笔试眼压计轻触小鼠眼球，连续读取10次眼压值后取平均值，作为每只小鼠的眼内压，给药前后的各组小鼠眼内压平均值结果见表3所示。
[0097]
表3不同样品对动物眼内压的影响
[0098][0099][0100]
从表3可见，给药前后实施例1-5中动物的平均眼压虽有波动，但通过统计学分析可知，未有显著性差异(p》0.05)，但对比例2-5给药前后的动物眼压值具有显著性差异(p《0.05)，表明一定浓度的盐酸去氧肾上腺素与阿托品联用有助于降低常规给药散瞳后的眼压升高风险。
[0101]
需要说明的是，在本技术中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0102]
以上所述仅是本技术的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本技术。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本技术的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本技术将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。