含雌激素的皮下植入物及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，具体而言，涉及一种皮下植入物及其制备方法。

背景技术：

1、围绝经期是指女性从卵巢功能开始衰退至绝经后一年这段时间，围绝经期和绝经后女性卵巢内因卵泡耗竭、卵巢功能衰退而导致雌激素分泌逐渐减少，从而导致一系列生理病理变化。生理变化包括第二性征变化、外阴萎缩、阴道萎缩、老年性阴道炎、泌尿系统症状如尿频、尿急，张力性尿失禁，子宫盆底肌肉萎缩及阴道壁脱垂；皮肤松弛无弹性、干燥易受损、口干、眼结膜干燥等。病理变化表现为围绝经期月经紊乱、围绝经期综合征、心血管疾病(如冠心病、高血压、动脉粥样硬化等)、骨质疏松症、生殖道肿瘤(如子宫肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌等)。还有一些容易被忽视的，如出现潮热、盗汗、情绪变化、记忆力下降、失眠等症状。

2、目前临床上多采取雌激素疗法(estrogen replacement therapy，ert)，即通过补充激素来治疗激素分泌减退或缺乏所引起的疾病的治疗方法来缓解与围绝经期相关的健康问题。常见的激素疗法的给药方式可分为口服途径、经皮途径(如凝胶、软膏、贴剂等剂型)、经阴道途径和皮下植入途径。

3、口服制剂存续时间最长，涉及范围最广，但存在以下缺点：(1)患者依从性低，由于患者需要长期定时摄入药物，伴随围绝经期易出现记忆力下降的现状，患者容易出现不按时服药甚至忘记服药的情况；(2)口服药剂需频繁给药，血药浓度波动较大，而未来保证持续一定时间段的药效，口服制剂中需要加入大量的活性药物，高剂量的雌激素的肝脏代谢不仅会损害肝脏，还会增加患者得冠心病、静脉血栓栓塞和中风的概率。

4、经皮途径和经阴道途径可以避免肝脏首过效应，但也存在如下不足：(1)凝胶和软膏类药剂用药频率较高，且使用剂量和皮上使用面积未能标准化，患者难以把控；(2)贴剂类药剂更换频率降低且药物释放相对稳定，但长期使用容易产生皮肤刺激问题，同时贴剂对皮肤湿度有一定要求，其附着力随使用时间变长而逐渐减弱；(3)经阴道给药容易是阴道内菌群失衡、阴道干燥、产生耐药性，甚至引发别的妇科疾病。

5、皮下植入途径相较而言能够提供更低、更稳定的血清雌激素水平，同时给药周期较长，但持续的雌激素释放可能会增加子宫内膜增生和癌症的风险。因此在临床上需要一种能够持续给药，同时副作用较小的给药方式。

技术实现思路

1、本发明一方面在于提供一种皮下植入物，该皮下植入物能够持续补充雌激素，同时副作用较小。

2、本申请的皮下植入物，整体呈柱状结构；包括外壳和内核，外壳包括雌激素和可降解聚合物，内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。

3、雌激素包括天然雌激素和合成雌激素，天然雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇；合成雌激素包括炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌甲醚、炔雌醚、妊马雌酮、尼尔雌醇、已烯雌酚、已烷雌酚和氯三芳乙烯。本申请的雌激素选自其中的一种或多种。

4、雌激素受体抑制剂包括选择性雌激素受体下调剂和选择性雌激素受体调节剂，选择性雌激素受体下调剂包括氟维司群、azd9496及其衍生物；选择性雌激素受体调节剂包括他莫昔芬、雷诺昔芬、拉索昔芬和植物雌激素；植物雌激素包括拟雌内酯、木黄酮、黄豆苷原、异黄酮。本申请的雌激素受体抑制剂选自其中的一种或多种。

5、可降解聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物(plga)，plga为未封端和封端的plga混合物，其中未封端plga聚合物和封端plga聚合物的质量百分含量比为1:3～5:1。

6、在一些实施方式中，雌激素与所述雌激素受体抑制剂的质量比为1:3～1:6。

7、在一些实施方式中，plga中丙交酯(la)和乙交酯(ga)的质量百分含量比为50:50～60:40，其中平均分子量60000以上的聚合物含量占85％以上，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％以下。

8、在一些实施方式中，外壳中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为80000的聚合物占90％，平均分子量5000以下的聚合物含量占10％。

9、在一些实施方式中，内核中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为60000的聚合物占85％，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％。

10、在一些实施方式中，皮下植入物还包括释放增强剂。

11、可选择的，释放增强剂包括羟丙基纤维素、聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或多种。

12、本发明的另一方面还提供了皮下植入物的制备方法：

13、首先将雌激素、雌激素受体抑制剂、可降解聚合物分别过100目筛备用；

14、其次加热柱塞式挤出机料桶；

15、然后将雌激素和可降解聚合物混合均匀后放入料斗一压实，将雌激素受体抑制剂和可降解聚合物混合均匀后放入料斗二压实；

16、最后两个料斗同时挤出，得到的挤出物为柱状结构，更具体的为棒状结构或圆柱体结构。

17、可选择的，挤出速度为2～4mm/min，压力为400～600mpa。

18、进一步的，柱塞式挤出机料桶加热至110℃。

技术特征：

1.一种皮下植入物，其特征在于，包括外壳和内核，所述外壳包裹在所述内核的外侧，整体呈柱状结构；所述外壳包括雌激素和可降解聚合物，所述内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。

2.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雌激素包括雌二醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌甲醚、炔雌醚、妊马雌酮、尼尔雌醇、已烯雌酚、已烷雌酚、氯三芳乙烯中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雌激素受体抑制剂包括选择性雌激素受体下调剂和选择性雌激素受体调节剂；所述选择性雌激素受体下调剂包括氟维司群、azd9496及其衍生物中的一种或多种；所述选择性雌激素受体调节剂包括他莫昔芬、雷诺昔芬、拉索昔芬和植物雌激素中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的皮下植入物，其特征在于，所述植物雌激素包含拟雌内酯、染料木黄酮、黄豆苷原和异黄酮中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雌激素与所述雌激素受体抑制剂的质量比为1:3～1:6。

6.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述可降解聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物。

7.根据权利要求5所述的皮下植入物，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物为未封端和封端的丙交酯-乙交酯共聚物的混合物，未封端共聚物和封端共聚物的质量百分含量比为1:3～5:1。

8.根据权利要求6所述的皮下植入物，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯-乙交酯的质量百分比为50:50～60:40，其中平均分子量60000以上的聚合物含量占85％以上，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％以下。

9.根据权利要求6所述的皮下植入物，其特征在于，所述外壳中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为80000的聚合物占90％，平均分子量5000以下的聚合物含量占10％；所述内核中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为60000的聚合物占85％，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％。

10.一种权利要求1所述的皮下植入物的制备方法，其特征在于，

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，挤出速度为2～4mm/min，压力为400～600mpa。

技术总结
本发明涉及一种激素替代疗法的皮下植入物，包括外壳和内核，外壳包裹在所述内核的外侧，整体呈柱状；外壳包括雌激素和可降解聚合物，内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。植入体内开始外壳雌激素激素每日连续稳定释放固定量药物，随着外壳部分药物的溶解扩散和材料的降解，内核活性药物在给药一定时间后，逐步缓慢释放，实现单个植入物中两种活性物质的序贯联合给药。

技术研发人员：全丹毅,翟存惠
受保护的技术使用者：江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13