靶向CCDC25在制备治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种靶向ccdc25在制备治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化药物中的应用。

背景技术：

1、化疗是肿瘤治疗的一种重要手段，化疗药物通过抑制细胞dna合成、干扰细胞代谢、抑制拓扑异构酶、破坏dna双链等方式杀死肿瘤细胞，进而抑制肿瘤生长及转移，极大地提高了肿瘤患者的生存率。但化疗是一种全身治疗，不仅可以作用于肿瘤细胞，对正常的细胞也可能造成损伤，进而引起骨髓抑制、肝肾毒性、消化道反应等。近年来，化疗引起的器官纤维化也逐渐引起大家的重视，如蒽环类药物可引起心脏纤维化、心肌萎缩、降低心脏收缩功能，博来霉素可引起肺纤维化；一些新型靶向药物也同样存在引起器官纤维化的问题，如广泛应用于her2过表达乳腺癌治疗的曲妥珠单抗等靶向药物有造成患者心功能下降的风险，靶向cd20的利妥昔单抗可诱导肺纤维化等。器官纤维化具有不可逆性，极大地影响了患者的生存质量。如何有效地降低化疗相关器官纤维化是目前肿瘤领域的难点之一。

2、目前，对化疗诱导器官纤维化的机制尚未完全明确，现有研究主要集中于药物对细胞的直接作用，以蒽环类药物为例，蒽环类药物与游离的铁离子结合导致大量ros形成，并造成心肌氧化应激损伤、诱导心肌纤维化等。基于以上机制研究，也产生了多种与之相对应的用药策略，如铁离子螯合剂右丙亚胺、血管紧张素转换酶抑制剂、磷酸肌酸、他汀类等，但除右丙亚胺外，其余药物对心肌的长期保护作用均不明确。值得注意的是，右丙亚胺的心肌保护作用有限，即使使用了右丙亚胺，蒽环类剂量也存在警戒线。因此，有必要从其他角度出发对化疗诱导器官纤维化进行深入研究。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种靶向ccdc25在制备治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

3、第一方面，本发明将ccdc25抑制剂应用于治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化。

4、本发明从临床样本出发，结合多种体内外模型，发现化疗药物如阿霉素处理后的小鼠心肌组织中可检测到中性粒细胞胞外捕获网(neutrophil extracellular traps,nets)的形成，nets与心肌细胞表面的ccdc25结合，进而促进心脏纤维化、细胞萎缩。ccdc25可作为治疗化疗诱导的器官纤维化的靶点，为ccdc25抑制剂作为降低化疗诱导器官纤维化的药物进入临床研究奠定了基础，为后续相关临床试验的开展提供了思路及理论依据。

5、作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述器官包括心脏。

6、第二方面，本发明将ccdc25抑制剂应用于治疗和/或预防化疗诱导的心肌萎缩。

7、本发明构建ccdc25基因敲除的动物模型，可有效地在该动物模型中减轻化疗诱导的心肌萎缩。ccdc25可作为治疗化疗诱导的心肌萎缩的靶点，为ccdc25抑制剂进入临床研究奠定了基础。

8、作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述化疗的化疗药包括植物类、烷化剂类、抗代谢类、抗生素类、激素类、抗体类和小分子抑制剂。

9、作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述化疗药包括阿霉素。

10、作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述ccdc25抑制剂为grna、shrna、sirna、dsrna、mirna、cdna、反义rna/dna、低分子化合物、肽、抗体中的至少一种。

11、作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述ccdc25基因抑制剂包含ccdc25-sirna，所述ccdc25-sirna的碱基序列如seq id no.1和2所示，或如seq id no.3和4所示。

12、第三方面，本发明将ccdc25作为标志物在制备化疗诱导的器官纤维化或心肌细胞萎缩检测和/或疗效评价试剂中的应用。

13、第四方面，本发明提供了一种治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化的药物，所述制剂包含ccdc25-sirna，所述ccdc25-sirna的碱基序列如seq id no.1和2所示，或如seqid no.3和4所示。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

15、本发明从临床样本出发，结合多种体内外模型，发现化疗药物如阿霉素处理后的小鼠心脏组织中有nets形成，nets与心肌细胞表面的ccdc25结合，进而促进心脏纤维化、细胞萎缩。从心脏微环境出发探讨化疗药物诱导器官纤维化的分子机制。

16、本发明构建了ccdc25基因敲除的动物模型，可有效地在动物模型中减轻化疗诱导的心脏纤维化和心肌萎缩。可知，ccdc25可作为治疗化疗诱导的心肌纤维化和心肌萎缩的靶点，为ccdc25抑制剂作为降低化疗诱导器官纤维化的药物进入临床研究奠定了基础，为后续相关临床试验的开展提供了思路及理论依据。

技术特征：

1.ccdc25抑制剂在制备治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化的药物中的应用。

2.ccdc25抑制剂在制备治疗和/或预防化疗诱导的心肌萎缩的药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述器官包括心脏。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化疗的化疗药包括植物类、烷化剂类、抗代谢类、抗生素类、激素类、抗体类和小分子抑制剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化疗药包括阿霉素。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述ccdc25抑制剂为grna、shrna、sirna、dsrna、mirna、cdna、反义rna/dna、低分子化合物、肽、抗体中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述ccdc25抑制剂包含ccdc25-sirna，所述ccdc25-sirna的碱基序列如seq id no.1和2所示，或如seq id no.3和4所示。

8.ccdc25作为标志物在制备化疗诱导的器官纤维化或心肌细胞萎缩检测和/或疗效评价试剂中的应用。

9.一种治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化的药物，其特征在于，所述制剂包含ccdc25-sirna，所述ccdc25-sirna的碱基序列如seq id no.1和2所示，或如seq id no.3和4所示。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，公开了一种靶向CCDC25在治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化中的应用。本发明将CCDC25抑制剂应用于制备治疗和/或预防化疗诱导的器官纤维化或心肌萎缩的药物。本发明在CCDC25基因敲除小鼠模型中发现，CCDC25可作为治疗化疗诱导的器官纤维化的靶点，为CCDC25抑制剂作为降低化疗诱导器官纤维化或心肌萎缩的药物进入临床研究奠定了基础，为后续相关临床试验的开展提供了思路及理论依据。

技术研发人员：聂蔓,夏奕,杨航,雷德鑫
受保护的技术使用者：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13