Vesatolimod在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用

本发明属于药物，具体涉及vesatolimod在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、多发性硬化症(multiple sclerosis，ms)是一种中枢神经系统(central nervoussystem，cns)的慢性神经炎症和脱髓鞘性自身免疫性疾病，其病理过程包括血脑屏障的破坏、炎性细胞浸润，多灶性炎症、脱髓鞘、少突胶质细胞丢失、反应性胶质增生和轴突变性。早期症状包括疲劳、麻木、视力模糊、刺痛、行走困难；其他症状包括肌肉僵硬、认知障碍以及排尿和排便困难。

2、ms的发病机制到目前还不清楚，目前认为是由遗传因素和环境因素相互作用而导致的自身性免疫疾病。在环境因素方面,从多发性硬化症的流行病学来看：维生素d缺乏或暴露在uvb紫外线、感染爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(ebv)、肥胖和吸烟对多发性硬化症发病有明显影响。在发病机制方面，根据患者cns内大量淋巴细胞浸润、免疫治疗的有效性以及与遗传因素等关联证据，普遍认为，多发性硬化症主要由淋巴细胞(尤其是t细胞)介导针对cns髓鞘的免疫应答所致。其中cd4+t细胞存在于ms患者的中枢神经系统病灶部位和脑脊液中，在这些cd4+t细胞中，主要是产生干扰素γ(ifn-γ)的th1细胞和分泌il-17、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csfs)的th17细胞，它们进入中枢神经系统后，激活小胶质细胞和星形胶质细胞产生大量细胞因子和趋化因子，因此，通过调节免疫反应和病原性t细胞在中枢神经系统浸润的治疗策略有助于提高治疗效果。

3、vesatolimod(gs-9620，维沙莫德)是吉利德开发的一种tlr7小分子激动剂，临床显示具有很好的抗病毒效应，因此正在开发该药用于hbv和hiv的功能性治愈。目前，暂无将vesatolimod用于防治中枢神经系统疾病的报道。

技术实现思路

1、本发明第一个方面的目的，在于提供vesatolimod或其衍生物在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

2、本发明第二个方面的目的，在于提供一种药物。

3、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

4、本发明的第一个方面，提供vesatolimod或其衍生物在制备药物中的应用；

5、所述药物具有(a1)～(a11)中至少一种功能：

6、(a1)预防和/或治疗中枢神经系统疾病；

7、(a2)抑制炎性细胞浸润；

8、(a3)抑制中枢神经系统脱髓鞘；

9、(a4)抑制t细胞浸润；

10、(a5)抑制巨噬细胞浸润；

11、(a6)抑制小胶质细胞肥大增生；

12、(a7)抑制炎性因子表达；

13、(a8)提高mbp蛋白表达水平；

14、(a9)抑制iba1蛋白表达；

15、(a10)抑制自噬；

16、(a11)抑制自噬相关蛋白表达。

17、vesatolimod，又名gs-9620，中文名维沙莫德，分子式为c22h30n6o2，分子量：410.513，cas号：1228585-88-3，其化学结构式如式(i)所示。

18、

19、优选地，所述衍生物包含vesatolimod在药学上可以接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体和前药。

20、优选地，所述中枢神经系统疾病包含多发性硬化、视神经脊髓炎、急性散播性脑脊髓炎、同心圆硬化中的至少一种；进一步包含多发性硬化、视神经脊髓炎、急性散播性脑脊髓炎中的至少一种；进一步包含多发性硬化症。

21、优选地，所述炎性因子包含il-17a(白介素17a)、il-6(白介素6)、il-12(白介素12)、g-csf(粒细胞集落刺激因子)、eotaxin(嗜酸性粒细胞趋化因子)、tnf-α(肿瘤坏死因子α)、il-1β(白介素1β)、il-10(白介素10)、il-23(白介素23)、mcp-1(单核细胞趋化蛋白-1)、ifn-γ(干扰素γ)、ifn-α(干扰素α)、ifn-β(干扰素β)、rantes(ccl5)、gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)中的至少一种；进一步包含il-17a、il-6、il-12、g-csf、eotaxin中的至少一种；更进一步包含il-12、eotaxin中的至少一种。

22、优选地，所述自噬相关蛋白包含atg5、atg7、atg12中的至少一种；进一步包含atg5、atg7中的至少一种。

23、优选地，所述炎性细胞、t细胞、巨噬细胞、mbp蛋白、iba1蛋白、自噬相关蛋白和/或小胶质细胞来自脊髓。

24、优选地，所述药物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

25、优选地，所述的辅料包含缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。

26、优选地，所述药物的剂型包含固体制剂、液体制剂、半固体制剂中的至少一种。

27、优选地，所述固体制剂包含片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂中的至少一种。

28、优选地，所述液体制剂包含注射剂。

29、优选地，所述半固体制剂包含软膏剂、霜剂中的至少一种。

30、优选地，所述vesatolimod的给药剂量为2～5mg/kg小鼠。

31、优选地，所述vesatolimod的给药方式为注射。

32、本发明的第二方面，提供一种药物，包含以下成分：

33、(1)vesatolimod和/或其衍生物；和

34、(2)药学上可接受的辅料。

35、vesatolimod，又名gs-9620，中文名维沙莫德，分子式为c22h30n6o2，分子量：410.513，cas号：1228585-88-3，其化学结构式如式(i)所示。

36、优选地，所述衍生物包含vesatolimod在药学上可以接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体和前药。

37、优选地，所述的辅料包含缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。

38、优选地，所述药物的剂型包含固体制剂、液体制剂、半固体制剂中的至少一种。

39、优选地，所述固体制剂包含片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂中的至少一种。

40、优选地，所述液体制剂包含注射剂。

41、优选地，所述半固体制剂包含软膏剂、霜剂中的至少一种。

42、所述药物具有(a1)～(a11)中至少一种功能：

43、(a1)预防和/或治疗中枢神经系统疾病；

44、(a2)抑制炎性细胞浸润；

45、(a3)抑制中枢神经系统脱髓鞘；

46、(a4)抑制t细胞浸润；

47、(a5)抑制巨噬细胞浸润；

48、(a6)抑制小胶质细胞肥大增生；

49、(a7)抑制炎性因子表达；

50、(a8)提高mbp蛋白表达水平；

51、(a9)抑制iba1蛋白表达；

52、(a10)抑制自噬；

53、(a11)抑制自噬相关蛋白表达。

54、优选地，所述中枢神经系统疾病包含中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病；进一步包含多发性硬化、视神经脊髓炎、急性散播性脑脊髓炎中的至少一种；进一步包含多发性硬化症。

55、优选地，所述炎性因子包含il-17a(白介素17a)、il-6(白介素6)、il-12(白介素12)、g-csf(粒细胞集落刺激因子)、eotaxin(嗜酸性粒细胞趋化因子)、tnf-α(肿瘤坏死因子α)、il-1β(白介素1β),il-10(白介素10)、il-23(白介素23)、mcp-1(单核细胞趋化蛋白-1)、ifn-γ(干扰素γ)、ifn-α(干扰素α)、ifn-β(干扰素β)、gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的至少一种；进一步包含il-17a、il-6、il-12、g-csf、eotaxin中的至少一种；更进一步包含il-12、eotaxin中的至少一种。

56、优选地，所述自噬相关蛋白包含atg5、atg7、atg12中的至少一种；进一步包含atg5、atg7中的至少一种。

57、优选地，所述炎性细胞、t细胞、巨噬细胞、mbp蛋白、iba1蛋白、自噬相关蛋白和/或小胶质细胞来自脊髓。

58、本发明的有益效果是：

59、本发明首次公开了vesatolimod或其衍生物可显著改善eae发病症状，减轻脊髓白质炎性细胞浸润和脱髓鞘(提高mbp蛋白表达水平)，减轻t细胞和巨噬细胞的浸润，抑制小胶质细胞肥大增生(抑制iba1蛋白表达)，并降低血浆中il-12(p40)和eotaxin等相关炎性因子的表达水平，抑制自噬(抑制自噬相关蛋白的表达)，可以达到预防和/或治疗多发性硬化症等中枢神经系统疾病的效果，可用于制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物。

60、本发明还提供了一种药物，包含以下组分：(1)vesatolimod和/或其衍生物；和(2)药学上可接受的辅料；该药物可显著改善eae发病症状，减轻脊髓白质炎性细胞浸润和脱髓鞘(提高mbp蛋白表达水平)，减轻t细胞和巨噬细胞的浸润，抑制小胶质细胞肥大增生(抑制iba1蛋白表达)，并降低血浆中il-12(p40)和eotaxin等相关炎性因子的表达水平，抑制自噬(抑制自噬相关蛋白的表达)，可以达到预防和/或治疗多发性硬化症等中枢神经系统疾病的效果。