SNAT2竞争性抑制剂在制备预防和/或治疗高血压疾病的药物中的应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及snat2竞争性抑制剂在制备预防和/或治疗原发性高血压疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、原发性高血压(primary hypertension)是以体循环动脉血压升高为主要临床表现的心血管综合征，通常简称为高血压(hypertension)。高血压是全球日益严重的公共卫生问题，通常指舒张压高于90mmhg，收缩压高于140mmhg的一种心血管疾病。到2015年全球有11.5亿人患有高血压。高血压有严重的危害，可以导致脑出血、脑梗死、眼底失明、心肌梗死和肾脏疾病等并发症。

2、心脏、肾脏和血管是高血压病理生理作用的主要靶器官，早期可无明显病理改变，长期高血压引起的心脏改变主要是左心室肥厚和扩大；而全身小动脉病变则主要是壁/腔比值增加和管腔内径缩小，导致重要靶器官如心、脑、肾等组织缺血。长期高血压及伴随的危险因素可促进动脉粥样硬化的形成及发展。目前认为血管内皮功能障碍是高血压最早期和最重要的血管损伤。

3、临床证据表明收缩压下降10-20mmhg或舒张压下降5-6mmhg，3-5年内脑卒中、冠心病与心脑血管病死亡率分别减少38％、16％、20％，心力衰竭减少50％以上。降血压治疗的最终目的是减少高血压患者心、脑、血管病的发生率和死亡率及肾脏并发症的发生。目前降压药物可归为五大类，即利尿剂、β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂(ccb)、血管紧张素转换酶抑制剂(acei)和血管紧张素ii受体拮抗剂(arb)等。但这些药物主要是减轻症状，对疾病的整体预后帮助欠佳，在明显改善血管重构等病理变化方面效果欠佳；而且这些药物治疗会产生乏力、尿量增多、心率异常、乏力、四肢发冷、面部潮红、干咳和血管性水肿等不良反应，因此现有的药物的疗效及安全性并不理想。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供snat2竞争性抑制剂在制备预防和/或治疗原发性高血压的药物中的应用。

2、进一步地，本发明的目的是提供具有snat2竞争性抑制活性的物质在制备预防和/或治疗原发性高血压的药物中的应用。

3、所述具有snat2竞争性抑制活性的物质具体可为α-氨基异丁酸(meaib)。

4、更为优选的，所述药物为具有如下任一项功能的药物：

5、1)降低基础状态下的血压水平的药物；

6、2)预防和/或治疗高血压的药物；

7、3)促进舒血管物质no生成的药物。

8、优选的，所述药物以snat2竞争性抑制剂或具有snat2竞争性抑制活性的物质作为活性成分，还可包括药学上可接受的辅料。

9、优选的，所述药物为以snat2基因及其产物(mrna和蛋白)为干预靶点的全身或局部的治疗药物和手段。

10、优选的，所述药物的剂型包括：散剂、糊剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、冲剂、膏滋、汤剂、喷雾剂或注射剂。

11、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。

12、本发明还提供一种制备用于筛选降血压药物的细胞模型的方法，该方法包括以下步骤：

13、1)从动物获取血管内皮细胞，

14、2)将所述血管内皮细胞用具有抑制snat2基因及其产物(mrna和蛋白)的活性或能够敲除snat2基因的物质处理，从而获得snat2基因及其产物(mrna和蛋白)表达水平降低、或snat2基因被敲除的血管内皮细胞；

15、3)检测步骤2)获得的snat2基因及其产物(mrna和蛋白)表达水平降低、或snat2基因被敲除的血管内皮细胞的no含量作为反映血压水平的指标。

16、所述动物具体可为野生型小鼠，更具体可为野生型c57bl/6小鼠；

17、所述具有抑制snat2基因及其产物(mrna和蛋白)的活性的物质具体可为meaib；

18、采用总一氧化氮检测试剂盒检测血管内皮细胞的no含量。

19、通过上述制备方法获得的用于筛选降血压药物的细胞模型。

20、一种利用上述细胞模型筛选降血压药物的方法，包括以下步骤：

21、1)设立分组：测试药物组、阳性对照组和空白对照组，阳性对照组给予精氨酸处理，空白对照组给予等体积的pbs处理；

22、2)利用各组药物处理所述细胞模型；

23、3)检测经处理的细胞的no含量，如果测试药物组处理组获得的no含量水平高于或等于阳性对照组获得的no含量，并相对于空白对照组有统计学显著差异，则所述测试药物有降血压活性；如果测试药物组处理组获得的no含量水平低于阳性对照组获得的no含量，且与空白对照组没有统计学显著差异，则所述测试药物没有降血压活性。

24、本发明首次验证snat2的抑制及敲除能够改善原发性高血压的体征表现，具体体现为：降低基础状态下的血压(基础血管阻力)，抵抗高盐饮食(盐敏感性)导致的血压升高。因此，可以利用snat2基因和蛋白作为原发性高血压药物研发的潜在靶点，并制备相关的研究用动物和细胞模型用于筛选降压药物。

25、本发明发现meaib作为snat2竞争性抑制剂，具有应用于预防和治疗原发性高血压的重要价值。

26、另外，我们研究发现snat2在血管内皮有非常高的表达，snat2的竞争性抑制剂meaib可以显著降低野生型小鼠的血压，且全身敲除及血管内皮特异性snat2敲除小鼠的血压明显低于野生型小鼠。该发现为针对血管内皮snat2进行特异性抑制来筛选用于预防和/或治疗原发性高血压疾病的药物提供了理论依据和实验基础。

技术特征：

1.snat2竞争性抑制剂在制备预防和/或治疗原发性高血压的药物中的应用。

2.具有snat2竞争性抑制活性的物质在制备预防和/或治疗原发性高血压的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述具有snat2竞争性抑制活性的物质为α-氨基异丁酸(meaib)。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于：所述药物为具有如下任一项功能的药物：

5.一种制备用于筛选降血压药物的细胞模型的方法，包括以下步骤：

6.通过权利要求5所述制备方法获得的用于筛选降血压药物的细胞模型。

7.一种利用权利要求6所述的细胞模型筛选降血压药物的方法，包括以下步骤：

技术总结
本发明公开了SNAT2竞争性抑制剂在制备预防和/或治疗高血压疾病的药物中的应用。所述SANT2竞争性抑制剂为α‑氨基异丁酸(MeAIB)。本发明验证了SNAT2的竞争性抑制剂MeAIB及SNAT2基因的敲除能够预防和治疗高血压，具有预防和治疗原发性高血压的重要价值，本发明提供了SNAT2作为原发性高血压药物研发及干预手段潜在靶点的证据。

技术研发人员：张晓燕,管又飞,杜春秀,徐虎
受保护的技术使用者：华东师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31