一种预防或治疗高脂血症的联合用药物组合物及其应用的制作方法

1.本发明属于生物医药技术领域，涉及一种高脂血症的新的预防或治疗方式，具有涉及一种预防和/或治疗高脂血症的联合用药物组合物及其应用。


背景技术：

2.随着人们生活水平的不断提高，膳食结构的改变，脂肪摄入过多、脂蛋白合成及代谢过程的异常均会导致血脂异常，按照发病原因，高脂血症可分为原发性高脂血症和继发性高脂血症两种。原发性高脂血症多与遗传、基因、环境有关，发病具有家族聚集性，主要的影响因素包括：不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、抽烟、酗酒及年龄增加。继发性高脂血症是由其他疾病及已知原因导致的血脂异常，导致继发性高脂血症的因素包括：糖尿病、肾病综合征、肝脏疾病、甲状腺功能减退、服用糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等药物。
3.高脂血症又称为血脂异常，通常包括总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)水平低下为常见症状。高脂血症是诱发动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、冠心病、脂肪肝、肥胖、高血压及脑卒中等心脑血管疾病的重要原因。其治疗血脂异常方法是降低血总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)和低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平，提高血高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)水平。
4.在中医的疾病治疗体系中，认为高脂血症乃因肝脾肾三脏功能失调，病机主要是由于脾肾虚损，肝失疏泄，从而导致全身气机升降失常，水液代谢障碍，致使气滞血瘀，痰浊内生、浊阴不用，化为膏脂，进而导致高脂血症的产生。
5.三羟三甲基戊二酰-辅酶a还原酶抑制剂(他汀类)是《中国成人血脂异常防治指南》中提到治疗高脂血症的重要药物成分：此类药物有普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。他汀类使ldl-c降低18％～55％；hdl-c升高5％～15％；tg降低7％～30％，当前认为，使用他汀类药物应使ldl-c至少降低30％～40％，他汀类药物降低tc和ldl-c的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低tc的幅度仅增加5％，降低ldl-c的幅度增加7％。
6.cn105111123a公开了一种阿托伐他汀钙及组合物。具体地说，该发明涉及一种供药用的原料药，该原料药的活性成分为以下式i化合物：或其水合物例如三水合物。进一步地，该发明还涉及一种药物组合物，其中包含该发明所述的原料药，以及任选的药学可接受的载体或辅料。该发明原料药或其药物组合物可作为一种降血脂药，在临床上可用于治疗或预防高胆固醇血症或冠心病。
7.cn103800280b公开了一种氟伐他汀钠药物组合物。具体地说，该发明涉及一种新的稳定的固体药物配方，其特别适用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。该发明尤其涉及一种含有活性物质hmg-coa还原酶抑制剂氟伐他汀或者其药物活性盐的新的稳定的固体药物
配方。该发明固体药物组合物其中包含氟伐他汀钠、无机盐、和任选的药用辅料。该发明固体药物组合物具有优良的性能例如化学性能。
8.但是，长期使用他汀类药物会产生肝脏、胃肠道、横纹肌等方面的副作用。因此，为了改善患者的血脂异常，同时降低不良反应的发生率，探索一种不同类别调脂药联合应用的药物组合物是十分有意义的。


技术实现要素：

9.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗高脂血症的联合用药物组合物及其应用。
10.为达此目的，本发明采用以下技术方案：
11.第一方面，本发明提供一种预防和/或治疗高脂血症的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物的活性成分由决明子提取物和他汀类药物组成。
12.本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将决明子提取物和他汀类药物两种物质联用作为预防或治疗高脂血症的药物，决明子是豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子，具有清肝明目、利水通便、有缓泻作用、降血压、降血脂的功效。他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制药，不仅能强效地降低总胆固醇(tc)和低密度脂蛋白(ldl)，而且能一定程度上降低三酰甘油(tg)，还能升高高密度脂蛋白(hdl)，所以他汀类药物也可以称为较全面的调脂药。他汀类药物的常见不良反应与用药剂量密切相关，当需要加大他汀类药物用量时，药物的副作用也随之增加。本发明创造性地发现仅含决明子提取物和他汀类药物两种活性成分的联合用药物组合物，相较于除两种药物外还含有多种活性成分的降血脂药物组合物具有更加显著的降血脂作用，且药物不良反应的发生率低。
13.优选地，所述他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀或上述化合物在药学上可接受的盐中的任意一种或至少两种的组合。
14.优选地，所述他汀类药物为瑞舒伐他汀和/或其在药学上可接受的盐。
15.本发明创造性地发现他汀类药物特定选择瑞舒伐他汀和/或其在药学上可接受的盐时，药物不良反应发生率更低，且对高脂血症的治疗效果更好，推测不良反应发生率更低的原因可能与以下因素有关：瑞舒伐他汀虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物迥异，其中分子中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现较低的亲脂性，导致其难以进入非肝细胞，而是主要通过选择性有机阴离子转运过程被肝细胞大量摄入，选择性地分布并作用于肝中hmg-coa还原酶，同时其结构的水溶性还能够使其避免在消除前需要细胞色素p450广泛代谢的缺陷，与其他的药物相互作用机率大大降低，临床使用时用量少，药物的副作用低。
16.优选地，所述药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐中的任意一种，优选为碱金属盐，进一步优选为钠盐或钾盐。
17.优选地，所述决明子提取物与他汀类药物的质量比为(5-1200):1。
18.所述(5-1200):1中的具体数值可以选择5、50、500、600、700、800、900、1000、1100或1200等，上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
19.优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
20.优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润
湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
21.所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合、填充剂和粘合剂和润湿剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
22.优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
23.优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
24.优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
25.第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的预防和/或治疗高脂血症的联合用药物组合物在制备降血脂药物中的应用。
26.相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
27.本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将决明子提取物和他汀类药物进行联用作为预防或治疗高脂血症的药物，决明子是豆科植物决明或小决明的干燥成熟种子，具有清肝明目、利水通便、有缓泻作用、降血压、降血脂的功效。他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制药，不仅能强效地降低总胆固醇(tc)和低密度脂蛋白(ldl)，而且能一定程度上降低三酰甘油(tg)，还能升高高密度脂蛋白(hdl)，所以他汀类药物也可以称为较全面的调脂药。他汀类药物的常见不良反应与用药剂量密切相关，当需要加大他汀类药物用量时，药物的副作用也随之增加。本发明研究发现决明子提取物和他汀类药物联用具有更加显著的降血脂作用，且药物不良反应的发生率更低。
具体实施方式
28.下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
29.实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
30.除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
31.下述实施例所涉及的药物瑞舒伐他汀钙片生产厂家为阿斯利康(中国)有限公司，阿托伐他汀钙片的生产厂家为辉瑞制药有限公司，辛伐他汀片的生产厂家为成都华宇制药有限公司，洛伐他汀片的生产厂家为山东罗欣药业集团股份有限公司，匹伐他汀钙片的生产厂家为江苏万邦生化医药股份有限公司，决明平脂胶囊的生产厂家为黑龙江乌苏里江制药有限公司。
32.实施例1
33.联合用药物组合物对大鼠高脂血症的抑制作用
34.(1)选取sd大鼠104只(雌雄各半，体重约200g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物合格证号：slxk《沪》2008-0016)，随机分成13组，每组8只：瑞舒伐他汀+决明平脂胶囊组、阿托伐他汀+决明平脂胶囊组、辛伐他汀+决明平脂胶囊组、洛伐他汀+决明平
脂胶囊组、匹伐他汀+决明平脂胶囊组、决明平脂胶囊组、瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组、辛伐他汀组、洛伐他汀组、匹伐他汀组、正常对照组、高脂模型组。
35.(2)除正常对照组使用基础饲料外，其余各组大鼠使用高脂饲料(1％胆固醇、0.2％猪胆盐、10％猪油、10％蛋黄粉、78.8％基础饲料)喂养，自由饮水，连续喂养4周，制备高脂血症动物模型。4周后取各组的大鼠尾静脉血，使用lwc400全自动生化分析仪检测高脂模型组和正常对照组的血清tc，高脂模型组的血清tc含量高于正常对照组，且数据有统计学差异，表明高脂血症动物模型制备成功。
36.(3)高脂动物模型建立后，各组大鼠继续喂养4周，给药体积为0.3ml/100g体重，各组每日称体重后灌胃给药。临床上瑞舒伐他汀钙片、阿托伐他汀钙片、辛伐他汀片、洛伐他汀片、匹伐他汀钙片、决明平脂胶囊的人体使用剂量分别为5mg/日、10mg/日、10mg/日、10mg/日、1mg/日、3.6g/日，按人体重70kg和体表面积为单位的剂量等效原则推算，上述药物的给药情况如表1所示，其中决明平脂胶囊每日分三次灌服。每次间隔8h，其余药物一天灌服一次。
37.(4)4周后，大鼠禁食12小时，取尾静脉取血550μl，将500μl静脉血4℃静置30min，于4℃台式低温离心机3000rpm，离心10min，取血清100μl，采用全自动生化分析仪测定大鼠血清总胆固醇tc、血清甘油三酯tg、低密度脂蛋白胆固醇ldl-c水平、高密度脂蛋白胆固醇hdl-c水平。
38.表1
[0039][0040][0041]
表2
[0042][0043]
总胆固醇tc、甘油三酯tg、低密度脂蛋白胆固醇ldl-c、高密度脂蛋白胆固醇hdl-c四个指标常用以评价高脂血症，其中总胆固醇指血液各种胆固醇的总和，胆固醇过高会造成胆固醇在血管中堆积，血管狭窄，继发心血管疾病；血清甘油三酯是存在于血液中的脂肪，血液中的甘油三酯过多，就会在人体不同部位的血管处堆积，造成严重后果；低密度脂蛋白胆固醇过高会在心脑血管处沉积，形成血管动脉粥样硬化，引发心脑血管疾病；高密度脂蛋白胆固醇可以将外周组织或血管壁内的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，减少胆固醇在血管壁的堆积，一般高密度脂蛋白胆固醇含量越高，越有利于心脑血管健康。
[0044]
由表2数据可知，他汀类药物+决明平脂胶囊组对应的5组大鼠血清tc、tg、ldl-c均低于决明平脂胶囊组，表明他汀类药物配合以决明子提取物为主要成分的决明平脂胶囊使用能够提高药物的降血脂作用。由于在实际应用他汀类药物时随着使用时间的增加会逐渐增加剂量，进而造成他汀类药物的不良反应加重，因此决明平脂胶囊与他汀类药物联合用药有利于在不增加他汀类药物的使用剂量的情况下达到更好的降血脂作用。
[0045]
且他汀类药物+决明平脂胶囊组与各组对应仅含他汀类药物的组别相比，大鼠血清tc、tg、ldl-c低，结合上述他汀类药物+决明平脂胶囊组与仅含决明平脂胶囊的组别相比降血脂效果好的结果，表明他汀类药物和决明子提取物可以协同增效，具有更优的降血脂作用。
[0046]
瑞舒伐他汀+决明平脂胶囊组与其余他汀类药物+决明平脂胶囊组相比大鼠血清tc、tg、ldl-c低，hdl-c高，表明瑞舒伐他汀与决明子提取物组成的联合用药物组合物降血脂效果更优。
[0047]
实施例2
[0048]
对实施例1中各组大鼠的用药后的不良反应进行评价。具体评价方式如下：(1)胃肠不良反应：记录实施例1步骤(3)中高脂动物模型建立后，除决明平脂胶囊组外其余各组大鼠继续喂养4周的期间各组大鼠出现腹泻现象的天数，并计算平均值；(2)肝脏不良反应：将实施例1步骤(4)中大鼠尾部静脉血40μl使用lwc400全自动生化分析仪测定alt(谷丙转氨酶)、ast(谷草转氨酶)，并计算各组平均值。
[0049]
表3
[0050][0051]
他汀类药物的副作用主要包括肝功能损伤和胃肠道不良反应等。在患者实际应用时随着他汀类药物的使用时间的增加，会逐渐增大使用剂量，进而造成他汀类药物的不良反应加重，因此探索减少他汀类药物不良反应的联合用药方式是非常有意义的。
[0052]
由表3数据可知，他汀类药物+决明平脂胶囊组对应的5组大鼠腹泻天数均低于仅应用他汀类药物的组别，表明他汀类药物配合决明平脂胶囊使用不仅降血脂作用强，且药物胃肠道不良反应减少，此外，他汀类药物+决明平脂胶囊组对应的5组大鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量低于仅用他汀类药物的5组，表明决明子提取物和他汀类药物组成的联合用药物组合物还可以减轻他汀类药物的肝脏损伤。
[0053]
瑞舒伐他汀+决明平脂胶囊组与其余他汀类药物+决明平脂胶囊组相比大鼠腹泻天数少，谷丙转氨酶和谷草转氨酶指标低，表明瑞舒伐他汀与决明子提取物组成的联合用药物组合物较其他他汀类药物与决明子提取物组成的联和用药物提取物的肝脏和胃肠道不良反应轻。
[0054]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种预防和/或治疗高脂血症的联合用药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
[0055]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0056]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。