三环类化合物的用途及包含其的药物组合物

本发明涉及有机化合物的应用领域，具体涉及一种三环类结构的化合物的用途及包含该三环类化合物的药物组合物。

背景技术：

1、干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene，sting)是特异性调控固有免疫系统一个关键节点蛋白。固有免疫系统作为人体内的第一道防线，能够通过模式识别受体(pattern recognition receptors，prrs)迅速识别外来病原微生物的入侵，诱导巨噬细胞(mc)和自然杀伤细胞(nk)发挥吞噬和降解功能，同时分泌大量炎症因子或趋化因子，促进树突细胞(dc)递呈抗原，激活适应性免疫。其中，模式识别受体包括核苷酸结合结构域样受体(nod-like receptors，nlrs)、toll样受体(toll-like receptors，tlrs)、维甲酸诱导基因ⅰ样受体(rig-ⅰ like receptors，rlrs)、c型凝集素受体(c-type lectinreceptors，clrs)、鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic gmp-amp synthase，cgas)等。研究表明，prrs能够识别病原分子相关模式(pathogen associated molecular patterns，pamps，如单/双链核糖核苷酸及脂多糖)或损伤相关分子模式(damage associated molecularpatterns，damps)并进一步启动下游信号通路释放细胞因子，调控机体免疫反应。作为固有免疫应答中的关键接头蛋白，sting的激活能够增强免疫治疗的免疫效果，更广泛地激活、增强人体固有免疫系统和适应性免疫功能，因此有望适用于各种癌种，甚至用于治疗癌症之外的其它疾病，是小分子肿瘤免疫治疗的可能有效靶点之一。同样，sitng信号通路的异常激活可以触发自身免疫及炎症疾病。

2、因此，研究能够激活sting信号通路的化合物具有重要的意义，中国专利申请2022107988350公开了一种苯并咪唑类化合物、包含其的药物组合物及两者的用途，该苯并咪唑类化合物具有能够激活sting信号通路的作用，鉴于sting的激活具有广阔的应用前景，更多的激活sting信号通路的化合物有待于发现。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种三环类化合物作为sting激动剂或免疫佐剂的用途及包含该三环类化合物的药物组合物。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

3、一种三环类化合物的用途，所述三环类化合物是作为sting激动剂、免疫佐剂或者用于制备治疗与sting蛋白功能相关疾病的药物,所述三环类化合物是式ⅰ所示的化合物、其互变异构体、外消旋体、内消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐，式ⅰ为：

4、其中，

5、r1、r2独立地选自氢、卤素、取代或未取代c1-4烷基、芳基和杂芳基中的一种，c1-4烷基的取代基为烷氧基、硫基、氰基、氨基、酰胺基或羧基；优选杂芳基为三氮唑。

6、x选自n或c；y选自s、o、c、n和亚砜基中的一种；n选自0、1或2。

7、l为取代或未取代的含有1-4个原子的主链，该主链为c1-4亚烷基,或者,主链中包含有羰基或酰胺基，其余为亚烷基；该主链的取代基为甲基或羟基。

8、环a、b独立地选自芳环和c5-6芳杂环中的一种。

9、环q选自5-7元脂肪杂环或芳香环，杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-3个。

10、z为取代或未取代的c1-4烷基，c1-4烷基的取代基为羟基、氨基或酰胺基。作为技术方案的进一步改进，所述三环类化合物的化学结构式如式ⅱ所示，

11、其中，n为0或1；

12、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10独立地选自氢、卤素、取代或未取代c1-4烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一种，c1-4烷基的取代基为烷氧基、硫基、氰基、氨基、酰胺基或羧基，芳基或杂芳基为三氮唑。z、q、l的定义同权利要求1。

13、作为技术方案的进一步改进，r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10均为氢原子；

14、或者，r3、r6、r7、r9均为氢原子，r4和r9独立的选自氢、卤素、氰基、甲酰胺、甲氧基、甲硫基、三氮唑和甲酰基其中的一种；

15、或者，r3、r4、r6、r7、r9、r10均为氢原子，r5和r8同时选自氰基或甲酰胺；

16、或者，r3、r4、r5、r6、r8、r10均为氢原子，r7和r9同时选自氰基或甲酰胺。

17、作为技术方案的进一步改进，l为取代或未取代的含有1-4个原子的主链，该主链为c1-4亚烷基,或者,主链中包含有羰基或酰胺基，其余为亚烷基；l的取代基为甲基或羟基。

18、作为技术方案的进一步改进，q选自5-7元脂肪杂环或芳香环，所述脂肪杂环选自哌啶或哌嗪，所述芳香环为苯环。

19、作为技术方案的进一步改进，z选自羟乙基、n-乙基、氨乙基或氨乙酰基。

20、作为技术方案的进一步改进，所述三环类化合物为以下任一化合物：

21、

22、

23、本发明技术方案的另一方面是提供具有结构通式ι和ιι化合物的制备方法，其合成路线如下：

24、

25、其中反应条件为：(a)氢化钠，无水n,n-二甲基甲酰胺，室温，2-3h；(b)碳酸钾，碘化钠，n,n-二甲基甲酰胺或乙腈。当a、b两环为苯环时，合成得到通式ιι的结构。上述r1、r2、n、a、b、x、y、l、q、z的定义同上。

26、因本发明中的三环化合物具有激活sting信号通路的用途，具有治疗与sting蛋白功能相关疾病应用前景，本发明还提供一种基于该化合物激活sting信号通路的用途的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的上述三环类化合物、其药学上可接受的晶型、水合物、溶剂化物、前药、代谢物中的一种或者混合物，还包含有药用辅料和/或药学上可接受的载体。

27、药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等，优选口服药用辅料如崩解剂、助溶剂、溶剂、润滑剂等。

28、药学上可接受的载体，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。当药物组合物用于实体瘤肿瘤疾病时，优选组合物形式为有效成分+载体。

29、所述药物组合物具有治疗与sting蛋白功能相关疾病药物中的用途，所述与sting蛋白功能相关疾病是炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤相关的疾病中的一种或多种。所述炎症疾病选自寻常性痤疮、类风湿性关节炎、盆腔炎﹑哮喘﹑腹腔疾病﹑炎症性肠病、再灌注损伤、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。所述感染性疾病选自细菌和病毒性感染，特别是乙肝病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、鼻咽癌相关eb病毒(ebv)、人乳头瘤病毒(hpv)和人类免疫缺陷病毒(hiv)感染相关的疾病。

30、所述肿瘤相关的疾病选自结肠癌﹑胃癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌、肺癌、黑素瘤﹑卵巢癌、脑癌、脑癌和脊椎癌、肝癌、宫颈癌、头颈癌、白血病和血癌、皮肤癌、生殖系统癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、胃肠系统癌、肝和胆管癌、肾癌和膀胱癌、骨癌等癌症。

31、本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的三环类化合物对干扰素基因刺激(sting)蛋白的激动作用，包含本发明的三环类化合物的药物组合物可用于治疗癌症，炎症，自身免疫性疾病，感染性疾病等。