含有盐皮质激素受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种含有盐皮质激素受体拮抗剂和b族维生素的药物组合物，用于治疗高血压、预防或延缓高血压引起的靶器官损害。本发明属于药学领域。

背景技术：

1、高血压是危害人类健康的常见心血管病，也是其它心血管疾病的重要危险因素。高血压靶器官损害是指高血压引起的心、脑、肾、血管及其他器官的病理性损害,包括亚临床靶器官损害和临床并发症。例如，高血压可造成肾脏损害，引起慢性肾脏疾病和肾功能不全，最终导致肾功能衰竭，患者需要透析或器官移植才能维持生命。因此，临床上需要采取有效的干预措施，预防或延缓高血压靶器官损害的发生和发展。

2、目前，用于治疗高血压的常用药物包括血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、利尿药和β-受体阻滞剂等。这些药物可以单独使用，也可以通过联合用药或复方的形式用于临床，但其搭配的原则是加强降压效能，以控制血压在一定范围内(通常是将收缩压/舒张压控制在140/90mmhg以下)为目标，并不涉及对靶器官损害的其它危险因素干预，故这些复方产品存在不足。

3、盐皮质激素受体拮抗剂(mra)能够竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体的结合而发挥利尿作用，故也用于降压治疗。该类药物分为甾体类和非甾体类，前者包括螺内酯、依普利酮和坎利酮，后者包括艾沙利酮(esaxerenone)、非奈利酮(finerenone)、阿帕利酮(apararenone；mt-3995)和阿莫奎尼(aminolquine；kbp-5074)。mra可用于伴有心衰的高血压，可改善心肌和心血管重构、降低血压、增强利尿等，降低心衰患者死亡率。mra也可减轻蛋白尿，在防治缺血再灌注肾损伤、延缓慢性肾脏病进展、保护移植肾方面有积极作用。

4、mra在临床应用上还存在一定问题。例如螺内酯和依普利酮具有低mr选择性，在治疗剂量易造成高血钾症、心律不齐等，副作用较大，使其应用受到一定限制。此外，肾功能损害可能与高同型半胱氨酸血症(hhcy)有一定关系【田军,胡大勇,陆石,张金元,王颖,代干华.慢性肾衰竭血液透析患者血浆同型半胱氨酸的测定及其临床意义[j].中华内科杂志,2002,(04):50-51.】。研究表明，hhcy对肾血管内皮细胞具有毒性作用，可引发凝血-纤溶系统紊乱、肾微血栓形成等，促进慢性肾病的发生与发展。

5、高血压靶器官损害的范围和严重程度决定了患者的预后，因此保护靶器官、减少临床并发症是高血压治疗的首要目标。对高血压的综合防治是减少靶器官损害的有效途径，亦即除了控制血压达标外，还应针对其他危险因素进行综合干预，例如积极处理与肾损害关系密切的危险因素，以减少肾脏并发症，改善患者预后。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服盐皮质激素受体拮抗剂(mra)存在的上述不足，提供一种在降压疗效和靶器官保护方面优于盐皮质激素受体拮抗剂(mra)、而毒副作用不增加甚或减少的药物组合物。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种药物组合物，包括

4、(1)药用有效量的盐皮质激素受体拮抗剂(mra)及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；

5、(2)药用有效量的b族维生素的一种或多种；

6、(3)药剂学上可接受的载体。

7、上述的“药用有效量”是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。上述盐皮质激素受体拮抗剂(mra)选自螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、艾沙利酮(esaxerenone)、非奈利酮(finerenone)、阿莫奎尼(aminolquine；kbp-5074)、坎利酮(canrenone)、阿帕利酮(apararenone；mt-3995)中的一种，b族维生素选自维生素b6、维生素b12和叶酸类物质的一种或多种，其中维生素b6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，维生素b12包括钴胺素、甲钴胺素、5′-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质,叶酸类物质包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内生成叶酸的物质。

8、在本发明中，盐皮质激素受体拮抗剂的药用有效量为0.25～100mg，b族维生素的药用有效量为0.05～50mg。

9、在本发明中，盐皮质激素受体拮抗剂的药用有效量范围为螺内酯20～80mg，优选25～50mg；依普利酮25～100mg，优选50～100mg；艾沙利酮1.25～10mg，优选2.5～5mg；非奈利酮5～40mg，优选10～20mg；阿莫奎尼0.25～2.5mg，优选0.25～1mg；坎利酮20～100mg，优选50～100mg；阿帕利酮2.5～20mg，优选5～10mg。

10、在本发明中，b族维生素的药用有效量范围分别为维生素b6(1～50mg)、维生素b12(0.05～2mg)、叶酸类物质(0.1～5mg)。这些药物更佳的药用有效量分别为维生素b6(5～25mg)、维生素b12(0.1～1mg)、叶酸类物质(0.2～1.6mg)。

11、作为一种优选，本发明提供的组合物含有25～50mg螺内酯和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

12、作为一种优选，本发明提供的组合物含有25～50mg螺内酯、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

13、作为一种优选，本发明提供的组合物含有25～50mg螺内酯、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

14、作为一种优选，本发明提供的组合物含有50～100mg依普利酮和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

15、作为一种优选，本发明提供的组合物含有50～100mg依普利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

16、作为一种优选，本发明提供的组合物含有50～100mg依普利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

17、作为一种优选，本发明提供的组合物含有2.5～5mg艾沙利酮和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

18、作为一种优选，本发明提供的组合物含有2.5～5mg艾沙利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

19、作为一种优选，本发明提供的组合物含有2.5～5mg艾沙利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

20、作为一种优选，本发明提供的组合物含有10～20mg非奈利酮和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

21、作为一种优选，本发明提供的组合物含有10～20mg非奈利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

22、作为一种优选，本发明提供的组合物含有10～20mg非奈利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

23、作为一种优选，本发明提供的组合物含有0.25～1mg阿莫奎尼和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

24、作为一种优选，本发明提供的组合物含有0.25～1mg阿莫奎尼、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

25、作为一种优选，本发明提供的组合物含有0.25～1mg阿莫奎尼、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

26、作为一种优选，本发明提供的组合物含有50～100mg坎利酮和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

27、作为一种优选，本发明提供的组合物含有50～100mg坎利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

28、作为一种优选，本发明提供的组合物含有50～100mg坎利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

29、作为一种优选，本发明提供的组合物含有5～10mg阿帕利酮和0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸。

30、作为一种优选，本发明提供的组合物含有5～10mg阿帕利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸和0.1～1mg维生素b12。

31、作为一种优选，本发明提供的组合物含有5～10mg阿帕利酮、0.2～1.6mg的叶酸或5-甲基四氢叶酸、5～25mg维生素b6和0.1～1mg维生素b12。

32、本研究发现，b族维生素单用有轻度降压作用，当与盐皮质激素受体拮抗剂合用时，能增强盐皮质激素受体拮抗剂的降压作用。b族维生素单用对由高血压引起的靶器官损害具有轻度保护作用，与盐皮质激素受体拮抗剂药物合用能增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用。

33、根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于盐皮质激素受体拮抗剂中的一种，另一个活性成分为b族维生素的一种或多种，该药物组合物的剂型包括但不限于各种片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、膜剂或贴剂等。

34、术语“药用有效量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物药用有效量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用有效量或药用有效量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等进行换算以得出适合相应动物适用的药用有效量或剂量范围。

35、本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合及其使用说明书，在本发明中优选所述的盐皮质激素受体拮抗剂中的一种和b族维生素的一种或多种。

36、本发明的另一个目的是提供含有药用有效量的盐皮质激素受体拮抗剂及其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用有效量的b族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物在制备治疗高血压药物的用途，更具体地说，是提供在制备用于治疗高血压尤其是同型半胱氨酸升高的高血压、预防或延缓高血压引起的靶器官损害或降低心肾疾病发生危险性的药物中的用途，尤其在治疗伴有高hcy血症诱导的机体损伤方面有较好作用。

37、本发明所述高血压引起的靶器官损害包括慢性肾脏病、终末期肾病、高钾血症、心绞痛、左心室肥厚、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、肾功能衰竭、动脉硬化、良/恶性小动脉性肾硬化症、肾功能不全、高血压眼底病变、脑卒中、脑梗塞、脑出血、纤维化症、原发性醛固酮过多症或水肿、动脉粥样硬化、冠心病等。

38、本发明的优点：本发明提供了含有药用有效量的盐皮质激素受体拮抗剂及其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用有效量的b族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物。盐皮质激素受体拮抗剂和b族维生素的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单相加，而是在患者血压得到更佳控制的基础上减少药物副作用、减少靶器官损害或降低心肾疾病并发症的风险，包括降低mra引起的高血钾、肾脏纤维化和心肌纤维化。也就是说，盐皮质激素受体拮抗剂和b族维生素联合用药取得了协同治疗效果，因此是更适宜的抗高血压药物。