一种黏膜用缓释膜剂及其制备方法

本发明属于膜剂，具体涉及一种黏膜用缓释膜剂及其制备方法。

背景技术：

1、膜剂(films)在《中华人民共和国药典》中定义为原料药与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。膜剂具有广泛的给药途径，可口服、舌下、眼结膜囊内和阴道内给药等。口腔膜剂与其他口服制剂相比具有一些优势，包括便于运输和储存；易于吞咽而无需额外的液体，尤其是对于患有吞咽困难、呕吐、运动障碍和精神障碍的患者。然而，口腔膜剂仍存在一些缺陷阻碍了其广泛的临床应用，主要包括：制剂粘附性较差、易脱落易位、崩解过快不能长久保持有效治疗的血药浓度等。因此，增加口腔膜剂的粘附性和缓释性能是提高口腔膜剂的顺应性、药物递送效率、生物利用度以及药效的关键要素。

2、近年来，许多研究报道集中在以微晶纤维素(mcc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)、聚乙二醇(peg)等为基质，制备的口腔膜剂。该类膜剂在口腔中溶解较快，难以实现缓释给药。此外，有研究报道了一些多组分混合的膜剂可实现缓释给药的目的，但由于该类膜剂制备工艺的复杂，增加了工业化大生产的困难。

3、黏膜用药物载体在缓释领域受到越来越多的关注。黏膜用药物载体可以附着在黏膜表面，不仅能够缓慢释放药物，还能够增加药物吸收，从而产生持续良好的治疗效果。常见的生物粘附材料有聚丙烯酸(polyacrylic acid,paa)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose,cmc)、壳聚糖(chitosan,cs)等。但这些单一成分的聚合物材料，往往存在一些局限性，从而影响了它们的应用，例如paa具有较高的水溶性会因为材料溶解导致药物突释。

技术实现思路

1、发明目的：为了解决现有技术存在的问题，本发明采用质子供体聚合物paa与非离子型质子受体聚合物hpmc形成的高分子氢键复合物(interpolymer complexe,ipc)作为缓释层成膜材料，涂布于防水背衬层上，干燥并裁切后，制备一种黏膜用缓释膜剂。

2、技术方案：本发明公开了一种黏膜用缓释膜剂及其制备方法。具体是指采用paa作为质子供体，通过氢键与非离子型质子受体聚合物hpmc形成ipc。将ipc作为成膜材料，将其涂布于防水背衬层上，裁切至适宜大小，制备膜剂。本发明所得膜剂，厚度小于0.1mm，具有良好的舒适度、粘附性和缓释效果，可作为小分子、多肽、蛋白等药物的良好载体。具体包括以下制备步骤：

3、(1)取paa加水静置，充分溶胀后，搅拌溶解，得溶液ⅰ；

4、(2)取hpmc加水静置，充分溶胀后，搅拌溶解，得溶液ⅱ；

5、(3)向溶液ⅰ中，缓慢加入溶液ⅱ形成高分子氢键复合物(ipc)溶液，再加入附加剂、药物制备缓释层溶液；

6、(4)取水不溶性成膜材料溶于有机溶剂中，添加附加剂，搅拌均匀，成膜，制备防水背衬层；

7、(5)将步骤(3)所得缓释层溶液铺制在防水背衬层上，制备缓释层，干燥并裁切后，即得膜剂。

8、优选的，步骤(1)中，所述质子供体聚合物paa的分子量为5～3000kda；更优选paa分子量3000kda。

9、优选的，步骤(3)中，所述药物包括小分子、多肽、蛋白类药物等，例如胰岛素等。

10、优选的，步骤(3)中，所述附加剂包括丙二醇(propylene glycol,pg)、蓖麻油(castor oil,co)、柠檬酸三乙酯(triethyl citrate,tec)、硅油(silicone oil,so)、甘油(glycerol,gl)、邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate,dep)或邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,dbp)中的一种或几种；更优选tec。

11、优选的，步骤(3)中，所述溶液i中paa与溶液ii中hpmc的质量比为9:1～1:9(w/w)；更优选3:2(w/w)。

12、优选的，步骤(3)中，向溶液ⅰ中，缓慢加入溶液ⅱ，调节ph为3～9(更优选ph＝3)，在40～80℃(更优选80℃)条件下形成高分子氢键复合物溶液。

13、优选的，步骤(3)中，所述附加剂还包括无机盐，所述无机盐的用量为：所述溶液ⅰ、溶液ⅱ、附加剂和药物混合后，调节溶液盐离子浓度为0.0125～0.075mol/l；更优选离子浓度为0.025mol/l。

14、优选的，步骤(4)中，所述水不溶性成膜材料选自乙基纤维素(ethyl cellulose,ec)、纤维素醋酸(cellulose acetate,ca)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene-vinylacetate copolymer,eva)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate,hpmcp)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose phthalate acetate,cap)等材料中的一种或多种；更优选ec。

15、优选的，步骤(4)中，所述有机溶剂为异丙醇、二氯甲烷、丙酮或乙醇等溶剂中的一种或多种；更优选乙醇。

16、优选的，步骤(4)中，所述附加剂包括丙二醇(propylene glycol,pg)、蓖麻油(castor oil,co)、柠檬酸三乙酯(triethyl citrate,tec)、硅油(silicone oil,so)、甘油(glycerol,gl)、邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate,dep)或邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,dbp)中的一种或几种；更优选tec和co。

17、优选的，步骤(4)和步骤(5)中，防水背衬层或缓释层的成膜方法为涂布法，防水背衬层和缓释层制备工艺参数包括：涂层厚度为0.3～1.5mm，干燥温度为30～60℃，干燥时间为5～120min；优选的缓释层的涂层厚度为1.0mm，干燥温度为40℃，干燥时间为90min；更优选防水背衬层涂层厚度为0.5mm，干燥温度为40℃，干燥时间为5min。

18、本发明最后还提供了一种黏膜用缓释膜剂，所述黏膜用缓释膜剂包括防水背衬层和涂布于防水背衬层上的缓释层，所述缓释层包括由聚丙烯酸和羟基丙基甲基纤维素形成高分子氢键复合物和药物。进一步的，所述黏膜用缓释膜剂是由上述制备方法所制得的黏膜用缓释膜剂。

19、本发明是通过利用质子供体聚合物材料paa和非离子型纤维素类聚合物材料hpmc在氢键的作用下形成ipc，并将ipc作为缓释层成膜材料，制备的一种具有防水背衬层的黏膜用缓释膜剂。传统的成膜材料，在应用时可能有厚度大、粘附性差、缓释效果差等局限；亦有研究报道了一些多组分混合的膜剂可实现缓释给药的目的，但由于该类膜剂制备工艺的复杂，增加了工业化大生产的困难。例如，质子供体聚合物(例如paa)可以作为单一的成膜材料使用，具有涂展性好、黏附性好、对皮肤及粘膜无刺激性的特点，是粘膜给药的优良基质。但paa具有较高的水溶性，会因为材料溶解导致药物突释。非离子型质子受体聚合物(例如hpmc)也常作为单一的成膜材料使用，但由于其水溶液粘度较高，较难涂布；且黏附性较差，使用时容易脱落。为解决上述问题，申请人创新性的采用两种高分子聚合物混合，在一定条件下利用聚合物大分子之间的氢键作用形成ipc。制备的ipc表现出了与单一组分高分子截然不同的性质和特点，铺制成膜后具有明显的优势：厚度小于0.1mm，具有良好的舒适度；对黏膜的粘附性较好，不易脱落；可以减缓药物的释放速率，达到缓释的效果；制备工艺仅涉及混合与铺膜，工艺简单，易于工业化生产。

20、发明人通过检测不同条件下溶液的浊度和粘度变化考察上述因素对paa与hpmc之间形成的ipc形成的影响，并通过ftir检测进一步证明ipc的形成。利用ipc制备缓释层，涂布于水不溶性成膜材料制备的防水背衬层上制备黏膜用缓释膜剂。通过考察膜剂机械强度、外观、粘附性等，证明ipc作为缓释层制备的膜剂具有较好的机械强度、成膜性、生物粘附性和组织渗透性。申请人以胰岛素(insulin,ins)为模型药物，通过考察不同处方的体外释放行为，证明了负载ins的膜剂具有较好的缓释能力。此外，通过皮下注射或口腔黏膜给药后，绘制了ins在ⅰ型糖尿病大鼠体内的药时曲线。结果表明，与皮下注射给药相比，黏膜用缓释膜剂可以持续地降低血糖。

21、有益效果：本发明利用paa与hpmc相互作用形成ipc作为缓释层成膜材料，涂布于防水背衬层上，干燥并经裁切后，制备一种黏膜用的缓释膜剂。膜剂厚度约0.1mm左右，具有较好的舒适度、粘附力，并表现出良好的缓释性能，可作为口腔给药途径的载体，延长药物作用时间并提高疗效；该膜剂的制备方法简单，易于工业化大生产。