一种药物促渗水凝胶敷料及其制备方法与应用与流程

1.本发明涉及水凝胶敷料领域，尤其涉及一种药物促渗水凝胶敷料及其制备方法与应用。


背景技术：

2.如今约有70％的药物均是以口服的途径进入体液。据估计，40％的已批准药物和近90％的正在开发的药物由低可溶性分子组成。一些已上市药物存在溶解度差、渗透性低、代谢快、从体内消除快、安全性和耐受性差等问题。药物的溶解性对于药物的利用性有很大的限制。
3.由于口服给药的局限性以及与传统注射相关的疼痛和针恐症，药物给药的研究集中在透皮给药途径上。透皮给药系统能够将药物以固定的速度通过皮肤进入血液循环，这一给药方式一方面可以大大降低药物口服对肠胃，胃肠道，肝肾功能，神经系统，血液系统等部位产生的不良反应，另一方面也可以降低肠道等吸收，降低药物疗效的可能，因此透皮给药是目前非常重要的研究热点。而透皮给药的一个巨大障碍是角质层(皮肤的表层)，会降低透皮给药的效率，虽然增加给药的面积可以增加给药量，但透皮给药系统一般面积都不会超过60cm2。
4.因此，现有技术还有待于改进和发展。


技术实现要素：

5.鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物促渗水凝胶敷料及其制备方法与应用，旨在解决现有透皮给药系统给药效率低的问题。
6.本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
7.一种药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，包括步骤：
8.将目标药物与羟丙基β-环糊精混合，得到药物包合物；
9.将第一温敏性水凝胶单体、第一交联剂以及所述药物包合物混合后加入水中，吹氮气处理，加入引发剂和加速剂，得到释药基底溶液，将所述释药基底溶液注入模具的第一腔室内，得到释药基底层；
10.将丙烯酰胺、粘附增强剂、强度增强剂和第二温敏性水凝胶单体共混，加入第二交联剂，吹氮气处理，加入引发剂和加速剂，得到赋压层溶液，将所述赋压层溶液注入模具的第二腔室内，在所述释药基底层一表面形成赋压层，得到所述药物促渗水凝胶敷料。
11.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述目标药物为补骨脂酚。
12.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述第一温敏性水凝胶单体为n-异丙基丙烯酰，所述第一交联剂为n,n
’‑
亚甲基双丙烯酰胺，所述引发剂为过硫酸铵，所述加速剂为四甲基乙二胺。
13.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述第二温敏性水凝胶单体为n-异丙基丙烯酰，所述粘附增强剂为α-环糊精，所述强度增强剂为异亮氨酸，所述第二交联剂
为n,n
’‑
亚甲基双丙烯酰胺。
14.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述吹氮气处理的时间为15～20min。
15.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述目标药物与所述羟丙基β-环糊精的摩尔比为(1～2)：1。
16.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述第一温敏性水凝胶单体与所述第一交联剂的摩尔比为1000:1。
17.所述的药物促渗水凝胶敷料的制备方法，其中，所述第二温敏性水凝胶单体与所述第二交联剂、所述强度增强剂、所述粘度增强剂的摩尔比为140：70：10：7。
18.一种药物促渗水凝胶敷料，其中，采用如本发明上述方案所述的制备方法制得。
19.一种如本发明上述方案所述的制备方法制得的药物促渗水凝胶敷料在制备透皮给药系统中的应用。
20.有益效果：本发明公开了一种药物促渗水凝胶敷料及其制备方法与应用，将羟丙基β-环糊精与目标药物进行混合，利用羟丙基β-环糊精的疏水内腔与不溶性的目标药物发生包合作用，增加目标药物的溶解度实现促渗效果，然后通过将所述药物包合物与所述第一温敏性水凝胶单体进行自由基聚合反应形成释药基底层，使最终制得的药物促渗水凝胶敷料可以通过皮肤温度释放药物，最后将丙烯酰胺、粘附增强剂、强度增强剂和第二温敏性水凝胶单体通过自由基聚合反应在所述释药基底层一表面形成赋压层，利用丙烯酰胺调节所述温敏性水凝胶单体的相变温度，同时粘附增强剂和强度增强剂可以赋予水凝胶一定的压缩强度和拉伸强度，从而提高所述药物促渗水凝胶敷料的机械强度和促渗压力，进一步提高给药效率。
附图说明
21.图1为本发明提供的一种药物促渗水凝胶敷料的制备方法较佳实施例的流程图。
22.图2为本发明补骨脂酚包合物溶解相图。
23.图3为本发明药物促渗水凝胶敷料倒置示意图。
24.图4为本发明实施例1中赋压层的dsc图。
25.图5为本发明实施例1中赋压层的拉伸应力应变曲线图。
26.图6为本发明环糊精和异亮氨酸及包合作用氢谱图。
具体实施方式
27.本发明提供一种药物促渗水凝胶敷料及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
28.透皮给药的一个巨大障碍是角质层(皮肤的表层)，会降低透皮给药的效率，虽然增加给药的面积可以增加给药量，但透皮给药系统一般面积都不会超过60cm2。
29.所以药物想要穿透皮肤实现治疗效果必须具有透皮能力，大多数药物特别是分子量比较大的药物，很难透过皮肤起到特定的治疗效果。目前常用的透皮技术主要分为化学促透技术和物理促透技术。化学促透技术是指通过在药物制剂中加入促透剂以增强药物吸
收。促透剂的促透机理，主要是促透剂可以溶解皮肤中的脂质或者使皮肤蛋白变性，从而提高脂质骨架的无序性，并促进药物角质层中的扩展，包括有丙二醇、二甲基亚砜等。而物理促透，透过光、热、声、电等物理条件，使用具有降解性的材料刺破或者改变皮肤状态，促进药物渗透。例如已经发展了许多经皮给药增强技术，如离子导入、电穿孔、超声、微针等技术。三维网状结构的高分子凝胶，由于优越的柔性和适肤性，在医疗，能源、食品等诸多方面均有涉猎。水凝胶良好的溶胀性可以用于药物的负载和可控释放，而良好的含水量又可以保持接触皮肤的的湿润性。其中温敏性水凝胶材料在可控释药方面起到了非常重要的作用，独特的温度响应，提供了更多的可控释药的可能性。
30.基于此，本发明提供了一种药物促渗水凝胶敷料的制备方法，参见图1，其包括步骤：
31.s10、将目标药物与羟丙基β-环糊精混合，得到药物包合物；
32.s20、将第一温敏性水凝胶单体、第一交联剂以及所述药物包合物混合后加入水中，吹氮气处理，加入引发剂和加速剂，得到释药基底溶液，将所述释药基底溶液注入模具的第一腔室内，得到释药基底层；
33.s30、将丙烯酰胺、粘附增强剂、强度增强剂和第二温敏性水凝胶单体共混，加入第二交联剂，吹氮气处理，加入引发剂和加速剂，得到赋压层溶液，将所述赋压层溶液注入模具的第二腔室内，在所述释药基底层一表面形成赋压层，得到所述药物促渗水凝胶敷料。
34.具体地，本发明将羟丙基β-环糊精与目标药物进行混合，利用羟丙基β-环糊精的疏水内腔与不溶性的目标药物发生包合作用，增加目标药物的溶解度实现促渗效果，然后通过将所述药物包合物与所述第一温敏性水凝胶单体进行自由基聚合反应形成释药基底层，使最终制得的药物促渗水凝胶敷料可以通过皮肤温度释放药物，最后将丙烯酰胺、粘附增强剂、强度增强剂和第二温敏性水凝胶单体通过自由基聚合反应在所述释药基底层一表面形成赋压层，利用丙烯酰胺调节所述温敏性水凝胶单体的相变温度，同时粘附增强剂和强度增强剂可以赋予水凝胶一定的压缩强度和拉伸强度，从而提高所述药物促渗水凝胶敷料的机械强度和促渗压力，进一步提高给药效率。
35.在一些实施方式中，所述目标药物为补骨脂酚。
36.在一些实施方式中，所述将目标药物与羟丙基β-环糊精混合，得到药物包合物的步骤，具体包括步骤：
37.将目标药物与羟丙基β-环糊精混合后，加入去离子水中，并在震荡器中震荡48h，得到补骨脂酚包合物溶液；
38.采用4.5微米的滤头对所述补骨脂酚包合物溶液进行过滤，静置12h，采用冻干机进行冻干，得到粉末状药物包合物。
39.在一些实施方式中，所述第一温敏性水凝胶单体为n-异丙基丙烯酰，所述第一交联剂为n,n
’‑
亚甲基双丙烯酰胺，所述引发剂为过硫酸铵，所述加速剂为四甲基乙二胺。
40.具体地，所述释药基底层中的自由基聚合反应过程如下：
[0041][0042]
其中，所述n-异丙基丙烯酰的临界相变温度接近于32摄氏度，其接近于皮肤温度，便于释放药物，并且利用羟丙基β-环糊精的疏水内腔可以和所述补骨脂酚发生包合作用，增加其溶解度，帮助促渗。
[0043]
在一些实施方式中，所述第二温敏性水凝胶单体为n-异丙基丙烯酰，所述粘附增强剂为α-环糊精，所述强度增强剂为异亮氨酸，所述第二交联剂为n,n
’‑
亚甲基双丙烯酰胺。
[0044]
具体地，所述赋压层中的自由基聚合反应过程如下：
[0045][0046]
其中，所述丙烯酰胺用于上调调节n-异丙基丙烯酰的临界相变温度高于40℃，克服极端温度下凝胶损坏；所述异亮氨酸的疏水型结构，同α-环糊精的疏水性内腔发生疏水作用，赋予水凝胶一定的压缩强度和拉伸强度，同时α-环糊精赋予所述赋压层一定的粘附性。
[0047]
在一些实施方式中，所述吹氮气处理的时间为15～20min，吹氮气的目的是去除溶液中阻交联的氧气，吹氮气15～20min即可实现完全去除溶液中的氧气。
[0048]
在一些实施方式中，所述补骨脂酚与所述羟丙基β-环糊精的摩尔比为(1～2)：1，参见图2，为补骨脂酚-环糊精包合物的溶解相图，其呈现a
l
，表明随着环糊精浓度的增加，补骨脂酚的溶解度呈现增加的趋势，说明环糊精对于补骨脂酚具有增溶的效果。
[0049]
在一些实施方式中，所述第一温敏性水凝胶单体与所述第一交联剂的摩尔比为1000:1。
[0050]
在一些实施方式中，所述第二温敏性水凝胶单体与所述第二交联剂、所述强度增强剂、所述粘度增强剂的摩尔比为140：70：10：7。
[0051]
本发明还提供一种药物促渗水凝胶敷料，其采用如本发明上述方案所述的制备方法制得。
[0052]
图3为本实施例制得的药物促渗水凝胶敷料倒置示意图，可以看出，制得的药物促渗水凝胶敷料中，释药基底层位于下方，赋压层位于所述释药基底层的上方，并且所述释药基底层的上表面积小于所述赋压层的下表面积。
[0053]
本发明还提供一种如本发明上述方案所述的药物促渗水凝胶敷料在制备透皮给药系统中的应用，使用时，将所述药物促渗水凝胶敷料放置于所述透皮给药系统的给药池
中。
[0054]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅在于说明本发明而决不限制本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0055]
实施例1
[0056]
一种药物促渗水凝胶敷料的制备方法，包括步骤：
[0057]
a10、将0.2g补骨脂酚与1.2g羟丙基β-环糊精混合放入含有20ml去离子水的玻璃瓶中，在震荡器中震荡48h，得到澄清透明的溶液，用4.5微米的滤头对所述溶液过滤，放置12h，然后用冻干机进行冻干，得到白色粉状补骨脂酚包合物；
[0058]
a20、将1.62g n-异丙基丙烯酰、0.01g n,n
’‑
亚甲基双丙烯酰胺以及1.4g所述粉末状补骨脂酚包合物混合后加入20ml去离子水中，吹氮气处理15min，加入0.032g过硫酸铵和60μl四甲基乙二胺，得到释药基底溶液，将所述释药基底溶液注入模具的第一腔室内，成胶，得到释药基底层；
[0059]
a30、将0.5g丙烯酰胺、1gα-环糊精、0.15g异亮氨酸和1.62gn-异丙基丙烯酰共混，加入0.01g n,n
’‑
亚甲基双丙烯酰胺，吹氮气处理15min，加入0.032g过硫酸铵和60μl四甲基乙二胺，得到赋压层溶液，将所述赋压层溶液注入模具的第二腔室内，在所述释药基底层一表面形成赋压层，得到所述药物促渗水凝胶敷料。
[0060]
为了解所述赋压层的临界相变温度，取1mg所述赋压层凝胶放置于差式扫描热重仪重，温度25℃至55℃，速度为1℃每分钟，测试结果如图4所示，可以看出，所述赋压层的临界相变温度达到41℃，可以更好地抵御外界温度变化，而不会造成赋压层破损。
[0061]
取实施例1中的赋压层溶液，将其注入0.8mm
×
40mm的矩形长条模具中，等待成胶，利用万能控制机，测量其压缩和拉伸强度，测试结果如图5，可以看出，所述赋压层的拉伸应变高达76％，明显高于皮肤拉伸应变，适用于皮肤拉伸变化。
[0062]
图6为实施例1中α-环糊精和异亮氨酸及包合作用氢谱图，由图中可以看出，α-环糊精和异亮氨酸的包合作用较之单独的α-环糊精和单独的异亮氨酸存在向高场移动的现象，证明α-环糊精与异亮氨酸间存在氢键及疏水作用。
[0063]
为了进一步了解所述药物促渗水凝胶敷料的促渗效果，分别取补骨脂酚生理盐水混合物、实施例1中的凝胶基底层和实施例1中的药物促渗水凝胶敷料放置于透皮仪的给药池中，补骨脂酚浓度均为0.01g/ml。透皮温度37℃，转速为320rpm，接受液为15％的乙醇生理盐水溶液，分别于2h、4h、6h、8h、18h、20取样1ml，用高效液相色谱法，柱温30摄氏度，流动相为甲醇：水＝95；5的皮内补骨脂酚溶度，得到的渗透数据如表1：
[0064][0065]
由表1中可以看出，本发明中的双层水凝胶具有很好的促渗效果，透皮效果较之对照混合物高达12.3％。
[0066]
综上所述，本发明公开了一种药物促渗水凝胶敷料及其制备方法与应用，其中，方法包括步骤：将目标药物与羟丙基β-环糊精混合，得到药物包合物；将第一温敏性水凝胶单体、第一交联剂以及所述药物包合物混合后加入水中，吹氮气处理，加入引发剂和加速剂，得到释药基底溶液，将所述释药基底溶液注入模具的第一腔室内，得到释药基底层；将丙烯酰胺、粘附增强剂、强度增强剂和第二温敏性水凝胶单体共混，加入第二交联剂，吹氮气处理，加入引发剂和加速剂，得到赋压层溶液，将所述赋压层溶液注入模具的第二腔室内，在所述释药基底层一表面形成赋压层，得到所述药物促渗水凝胶敷料。本发明将羟丙基β-环糊精与目标药物进行混合，利用羟丙基β-环糊精的疏水内腔与不溶性的目标药物发生包和作用，增加目标药物的溶解度实现促渗效果，然后通过将所述药物包合物与所述第一温敏性水凝胶单体进行自由基聚合反应形成释药基底层，使最终制得的药物促渗水凝胶敷料可以通过皮肤温度释放药物，最后将丙烯酰胺、粘附增强剂、强度增强剂和第二温敏性水凝胶单体通过自由基聚合反应在所述释药基底层一表面形成赋压层，利用丙烯酰胺调节所述温敏性水凝胶单体的相变温度，同时粘附增强剂和强度增强剂可以赋予水凝胶一定的压缩强度和拉伸强度，从而提高所述药物促渗水凝胶敷料的机械强度和促渗压力，进一步提高给药效率。
[0067]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。