抗癌组合物的制作方法

抗癌组合物
1.本技术是申请目为2015年12月3日，申请号为201580066192.9，发明名称为“抗癌组合物”的发明专利申请的分案申请。
2.本发明涉及药物制剂arn-509，其可以施用于患有雄激素受体(ar)相关疾病或病症的哺乳动物，具体地人，所述ar相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面，这些制剂包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的固体分散体。在一个方面，arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯的固体分散体可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物并且任选地随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的固体分散体可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥在合适的溶剂中包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。
3.arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的固体分散体还可以用药学上可接受的载体配制成药物制剂，这种制剂提供改善的稳定性或改善的储存寿命。本发明的制剂提供快速药物释放。使用本发明的制剂可以减轻患者(具体地癌症患者)的服药负担，并因此可以提高治疗依从性和治疗效率。
4.附图
5.图1：arn-509b型的x射线衍射(xrd)图。
6.图2：arn-509b型的红外光谱。
7.图3：arn-509b型的差示扫描量热(dsc)曲线。
具体实施方式
8.arn-509是雄激素受体(ar)的有效且特异性拮抗剂。arn-509的作用机制是通过抑制ar核转位和dna与雄激素反应元件的结合来拮抗雄激素受体信号传导。
9.雄激素与雄激素受体的作用与许多疾病或病症有关，诸如雄激素依赖性癌症、女性男性化以及痤疮等等。减弱雄激素与雄激素受体的效应和/或降低雄激素受体浓度的化合物可用于治疗其中雄激素受体起作用的疾病或病症。
10.ar相关的疾病或病症包括但不限于，良性前列腺增生，多毛症，痤疮，前列腺的腺瘤和肿瘤，含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞，超多毛症，脂溢性皮炎，子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征，雄激素源性脱发，性腺机能减退，骨质疏松症，抑制精子形成、性欲，恶病质，厌食症，对年龄相关的降低睾酮水平的雄激素补充，前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，潮热，肯尼迪病、肌无力和萎缩，皮肤萎缩，骨质疏松，贫血症，动脉硬化，心血管疾病，能量损失，健康丧失，2型糖尿病，以及腹部脂肪堆积。鉴于ar在前列腺癌发生和进展中的核心作用，arn-509可用于治疗癌症，具体地治疗前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。
11.arn-509的化学结构是：
[0012][0013]
arn-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺目前在处于临床开发阶段，用作填充到软胶囊中的非水性、基于脂质的溶液，每个软胶囊含有30mg arn-509。正在研究中的口服日剂量为240mg/天(或8粒软胶囊)。已经发现，在使用中，含有arn-509的软胶囊的储存寿命仅为6个月并且需要冷链储存。
[0014]
本发明的一个方面是药物制剂，具体地是固体药物制剂，更具体地是用于口服arn-509的固体药物制剂，其中这些制剂具有改善的稳定性、更长的储存寿命，提供快速药物释放或给患者(具体地癌症患者)带来减少的服药负担。本发明的药物制剂提供了增加治疗依从性和治疗效率的手段。
[0015]
本发明的一个方面是包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的固体分散体。
[0016]
来源于丙烯酸与甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)的共聚物在行业中被称为来源于丙烯酸与甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)的共聚物在行业中被称为是各种基于聚(甲基)丙烯酸酯的共聚物的商品名。可以获得不同的等级。在本发明的一个方面，与arn-509一起在分散体中的是l 100-55，其含有基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物(cas编号25212-88-8；化学/iupac名称：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1)(evonik industries)。在本发明的一个方面，与arn-509一起在分散体中的是e 100，其是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物(cas编号24938-16-7；化学/iupac名称：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1(evonik industries)。
[0017]
本发明的一个方面是包含arn-509和l 100-55的固体分散体。
[0018]
本发明的一个方面是包含arn-509和e 100的固体分散体。
[0019]
本发明的一个方面是由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的固体分散体。
[0020]
本发明的一个方面是由arn-509和l 100-55组成的固体分散体。
[0021]
本发明的一个方面是由arn-509和e 100组成的固体分散体。
[0022]
本发明的固体分散体中的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的优选等级是l 100-55。
[0023]
在本发明的一个方面，如本文所述的固体分散体中arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比在1∶1至1∶10的范围内，优选在1∶1至1∶5的范围内，更优选在1∶1至1∶3或1：2至1：3的范围内。在本发明的一个方面，arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1：2。在本发明的一个方面，arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶3。在本发明的一个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2。在本发明的一
个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶3。在本发明的一个方面，arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2。在本发明的一个方面，arn-509：e 100的重量/重量比为1：3。
[0024]
本发明的一个方面是由如本文所述的固体分散体组成的颗粒。
[0025]
本发明的一个方面是由包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的固体分散体组成的颗粒，具体地其中arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0026]
本发明的一个方面是由包含arn-509和l 100-55的固体分散体组成的颗粒，具体地其中arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0027]
本发明的一个方面是由包含arn-509和e 100的固体分散体组成的颗粒，具体地其中arn-509：e 100的重量/重量比为1：2或1∶3。
[0028]
本发明的一个方面是由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，具体地其中arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0029]
本发明的一个方面是由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由arn-509和l 100-55组成，具体地其中arn-509：l100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0030]
本发明的一个方面是由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由arn-509和e 100组成，具体地其中arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0031]
本发明的一个方面是包含如上所述的固体分散体的颗粒。
[0032]
本发明的一个方面是包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，具体地其中arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0033]
本发明的一个方面是包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包含arn-509和l 100-55，具体地其中arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0034]
本发明的一个方面是包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包含arn-509和e 100，具体地其中arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0035]
本发明的一个方面是包含由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的固体分散体的颗粒，具体地其中arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0036]
本发明的一个方面是包含由arn-509和l 100-55组成的固体分散体的颗粒，具体地其中arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0037]
本发明的一个方面是包含由arn-509和e 100组成的固体分散体的颗粒，具体地其中arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0038]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物以及随后研磨所述
熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物以及随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0039]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出包含arn-509和l 100-55的混合物以及随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出由arn-509和l 100-55组成的混合物以及随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0040]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出包含arn-509和e 100的混合物以及随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：熔融挤出由arn-509和e 100组成的混合物以及随后研磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0041]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥包含溶解于合适溶剂中的arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥由溶解于合适溶剂中的arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物。在一个方面，arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0042]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥包含溶解于合适溶剂中的arn-509和l 100-55的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥由溶解于合适溶剂中的arn-509和l 100-55组成的混合物。在一个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0043]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥包含溶解于合适溶剂中的arn-509和e 100的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒可通过如下方式获得，具体地通过如下方式获得：喷雾干燥由溶解于合适溶剂中的arn-509和e 100组成的混合物。在一个方面，arn-509：e100的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0044]
本发明的一个方面是包含如本文所述的药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂。
[0045]
本发明的一个方面是包含如本文所述的药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂。
[0046]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂，所述固体分散体包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂，所述固体分散体由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚
物组成。在一个方面，arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0047]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂，所述固体分散体包含arn-509和l 100-55。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂，所述固体分散体由arn-509和l 100-55组成。在一个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0048]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂，所述固体分散体包含arn-509和e 100。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和固体分散体的药物制剂，所述固体分散体由arn-509和e 100组成。在一个方面，arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2或1∶3。
[0049]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒包含固体分散体，所述固体分散体包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒包含固体分散体，所述固体分散体由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。在一个方面，arn-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1∶2或1∶3。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的喷雾干燥方式获得，具体地通过如本文所述的喷雾干燥方式获得。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的熔融挤出方式获得，具体地通过如本文所述的熔融挤出方式获得。
[0050]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒由固体分散体组成，所述固体分散体包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒由固体分散体组成，所述固体分散体由arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的喷雾干燥获得，具体地通过如本文所述的喷雾干燥获得。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的熔融挤出方式获得，具体地通过如本文所述的熔融挤出方式获得。
[0051]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒包含固体分散体，所述固体分散体包含arn-509和l 100-55。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒包含固体分散体，所述固体分散体由arn-509和l 100-55组成。在一个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的喷雾干燥方式获得，具体地通过如本文所述的喷雾干燥方式获得。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的熔融挤出方式获得，具体地通过如本文所述的熔融挤出方式获得。
[0052]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒包含固体分散体，所述固体分散体包含arn-509和e100。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒包含固体分散体，所述固体分散体由arn-509和e 100组成。在一个方面，arn-509：e 100的重量/重量比为1∶2或1∶3。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的喷雾干燥方式获得，具体地通过如本文所述的喷雾干燥方式获得。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的熔融挤出方式获得，具体地通过如本文所述的熔融挤出方式获得。
[0053]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒由固体分散体组成，所述固体分散体包含arn-509和l100-55。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒由固体分散体组成，所述固体分散体由arn-509和l 100-55组成。在一个方面，arn-509：l 100-55的重量/重量比为1∶2或1∶3。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的喷雾干燥获得，具体地通过如本文所述的喷雾干燥获得。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的熔融挤出方式获得，具体地通过如本文所述的熔融挤出方式获得。
[0054]
本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒由固体分散体组成，所述固体分散体包含arn-509和e100。本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和颗粒的药物制剂，所述颗粒由固体分散体组成，所述固体分散体由arn-509和e 100组成。在一个方面，arn-509：e100的重量/重量比为1∶2或1∶3。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的喷雾干燥方式获得，具体地通过如本文所述的喷雾干燥方式获得。在一个方面，该颗粒可通过如本文所述的熔融挤出方式获得，具体地通过如本文所述的熔融挤出方式获得。
[0055]
本发明的一个方面是如本文所述的固体分散体，该固体分散体中不存在表面活性剂。
[0056]
本发明的一个方面是如本文所述的颗粒，该颗粒中不存在表面活性剂。
[0057]
本发明的一个方面是如本文所述的药物制剂，该药物制剂中不存在表面活性剂。
[0058]
本发明的一个方面是如本文所述的固体分散体，该固体分散体中arn-509是唯一的活性药物成分。
[0059]
本发明的一个方面是如本文所述的颗粒，该颗粒中arn-509是唯一的活性药物成分。
[0060]
本发明的一个方面是如本文所述的药物制剂，该药物制剂中arn-509是唯一的活性药物成分。
[0061]
在如本文所述的固体分散体或颗粒或药物制剂中，arn-509以碱形式或作为药学上可接受的加成盐，诸如药学上可接受的酸加成盐存在。优选地，arn-509以碱形式存在。
[0062]
药学上可接受的加成盐意指包含具有治疗活性的无毒盐形式。酸加成盐形式可以通过用合适的酸处理碱形式的arn-509来获得，该合适的酸为诸如无机酸或有机酸，无机酸包括但不限于：氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸等酸类；硫酸；硝酸；磷酸；偏磷酸等酸；有机酸包括但不限于：醋酸、三氟醋酸、三甲基醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯甲酸、肉桂酸、氢化肉桂酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、2-萘磺酸、环己氨磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、己酸、环戊基丙酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯醋酸、苯丁酸、丙戊酸等酸。
[0063]
相反，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而转化为游离碱形式。
[0064]
还包括arn-509或其盐能够形成的水合物、溶剂加成形式，以及它们的混合物。这
种形式的示例是例如水合物、醇化物等，如乙醇化物。
[0065]
一般来讲，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg至5000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约1000mg。在另一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约100mg至约500mg。在另一个方面，用于成人治疗的剂量为每天240mg。如本领域技术人员已知的，arn-509施用的确切剂量和频率可取决于所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重和总体身体状况以及个人可能正在服用的其他药剂。此外，很明显，所述每日量可根据接收治疗的受试者的响应和/或根据开具arn-509的医师的评价降低或增加。因此，本文提及的剂量仅供指导，并不意图在任何程度上限制本发明的范围或用途。在本发明的一个方面，日剂量适宜地以单次剂量或以同时(或在短时间段内)或适当间隔，例如两个、三个、四个或更多个亚剂量/天施用的分次剂量提供。在本发明的一个方面，日剂量以4次分剂量施用。在本发明的一个方面，日剂量以同时(或在短时间段内)施用的4次分剂量施用。在本发明的一个方面，日剂量以3次分剂量施用。在本发明的一个方面，日剂量以同时(或在短时间段内)施用的3次分剂量施用。在本发明的一个方面，日剂量以2次分剂量施用。在本发明的一个方面，日剂量以同时(或在短时间段内)施用的2次分剂量施用。
[0066]
在本发明的一个方面，药物制剂包含240mg arn-509。
[0067]
在本发明的一个方面，药物制剂包含120mg arn-509。
[0068]
在本发明的一个方面，药物制剂包含60mg arn-509。
[0069]
在本发明的一个方面，药物制剂包含240mg arn-509。该药物制剂每天施用一次。
[0070]
在本发明的一个方面，药物制剂包含120mg arn-509。所述制剂中的两种每天施用，优选地同时(或在短时间段内)施用。
[0071]
在本发明的一个方面，药物制剂包含60mg arn-509。所述制剂中的四种每天施用，优选地同时(或在短时间段内)施用。
[0072]
本发明的制剂还可以与另一种抗癌剂，具体地与另一种抗前列腺癌剂，更具体地与抑制17α-羟化酶/c17，20-裂解酶(cyp17)的雄激素生物合成抑制剂(具体地醋酸阿比特龙)组合使用。本发明的制剂还可与泼尼松组合。
[0073]
因此，本发明还涉及根据本发明的药物制剂与另一种抗癌剂的组合，具体地与另一种抗前列腺癌剂的组合，更具体地与抑制17α-羟化酶/c17，20-裂解酶(cyp17)的雄激素生物合成抑制剂(具体地醋酸阿比特龙)的组合。
[0074]
所述组合还可包含泼尼松。
[0075]
术语“固体分散体”是指包含至少两种组分的固态(与液态或气态相反)的体系，其中一种组分或多或少均匀地分散遍及在其它一种或多种组分中。当各组分的所述分散体使得整个体系是化学上及物理上均匀或均质的，或者由如热动力学中定义的一个相组成时，这种固体分散体在本文中将被称为“固溶体”。固溶体是优选的物理体系，因为其中的组分对于施用该组分的生物体而言通常是可轻易生物利用的。此优点可以通过以下事实来解释：当与液体介质如胃液接触时，所述固溶体可以轻易形成液体溶液。易于溶解可至少部分归因于以下事实：从固溶体中溶出组分所需的能量小于从结晶或微晶固相溶出组分所需的能量。
[0076]
术语“固体分散体”还包括整体均质性比固溶体差的分散体。这种分散体是在化学和物理上整体均匀的，或者包含多于一个相。例如，术语“固体分散体”还涉及这样的固态体
系：其包含至少两种组分(a)和(b)，并且具有多个域或小区域，其中(a)无定形、微晶或结晶、或(b)无定形、微晶或结晶、或两者或多或少地均匀分散在包含(b)或(a)的另一相中或包含(a)和(b)的固溶体中。所述域是指这样的区域：其与体系的整体尺寸相比，具有一些显著不同的物理特征、尺寸较小，并且在整个系统中均匀且随机分布。
[0077]
优选的是其中arn-509为非结晶相的如本文所述的固体分散体或颗粒，因为它们相较于其中部分或全部arn-509为微晶或结晶形式的那些固体分散体或颗粒来说，在本质上具有更快的溶解速率。
[0078]
另选地，固体分散体可为分散体的形式，其中无定形或微晶arn-509或无定形或微晶聚(甲基)丙烯酸酯共聚物或多或少均匀地分散在包含arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的固溶体中。
[0079]
在本发明的一个方面，arn-509以无定形形式存在于如本文所述的固体分散体中。
[0080]
在本发明的一个方面，如本文所述的固体分散体是固溶体。
[0081]
用于制备本发明的固体分散体的各种技术包括熔融挤出(例如热熔融挤出)、喷雾干燥和溶液蒸发，具体地在热熔融挤出和喷雾干燥中，喷雾干燥是优选的。
[0082]
根据本发明的颗粒可以通过首先制备各组分的固体分散体，然后任选地粉碎或研磨所述分散体来制备。
[0083]
熔融挤出方法包括以下步骤：
[0084]
a)混合arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，
[0085]
b)任选地将添加剂与如此获得的混合物共混，
[0086]
c)加热由此获得的共混物，直到获得均质的熔体，
[0087]
d)迫使由此获得的熔体穿过一个或多个喷嘴；以及
[0088]
e)将熔体冷却直至凝固。
[0089]
术语“熔融(melt/melting)”不仅意味着从固态到液态的改变，而且还可以指过渡到玻璃态或橡胶态，并且其中混合物的一种组分可能或多或少地嵌入到另一种组分中。在特定情况下，一种组分将熔融，并且其它组分将溶解在该熔体中从而形成溶液，该溶液在冷却时可形成具有有利溶解性质的固溶体。
[0090]
熔融挤出的一个重要参数是熔融挤出机工作的温度。对于本发明的熔融挤出方法，工作温度优选地在约160℃和约190℃之间的范围内，更优选地在约160℃和175℃之间的范围内。温度下限由在使用一组给定挤出条件的挤出过程中arn-509仍然在熔融的温度点限定。当arn-509未完全熔融时，挤出物可能无法提供所需的生物利用度。当混合物的粘度太高时，熔融挤出的过程将较为困难。在较高的温度下，组分可能分解至不可接受的水平。本领域的技术人员会认出要使用的最合适的温度范围。
[0091]
吞吐率也是重要的，因为当组分与加热元件保持太长时间的接触时可能开始分解。
[0092]
应当理解，本领域的技术人员将能够在上述给定范围内优化熔融挤出过程的参数。工作温度也可以由挤出机的类型或所使用的挤出机内的构造类型决定。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的大部分能量可由加热元件提供。然而，挤出机内材料的摩擦力也可以为混合物提供大量能量，并且有助于形成组分的均质熔体。
[0093]
本领域的技术人员将认识到用于制备本发明主题的最合适挤出机，诸如例如单螺
杆、双螺杆挤出机或多螺杆挤出机。
[0094]
对溶于合适溶剂中的各组分的混合物进行喷雾干燥，还产生了所述组分的固体分散体，或包含所述组分的固体分散体，或由所述组分的固体分散体组成的颗粒，并且可以是熔融挤出方法的可用替代形式，在其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物未稳定到足以承受挤出条件和其中残留溶剂可以有效地从固体分散体中去除的那些情况下尤为如此。另一种可能的制备由以下步骤组成：在合适的溶剂中制备组分的混合物，将所述混合物倒到大表面上以形成薄膜，并从薄膜中蒸发溶剂。
[0095]
适用于喷雾干燥的溶剂可为其中arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(具体地讲l 100-55或e 100)可混合的任何有机溶剂。在本发明的一个方面，溶剂的沸点低于固体分散体的tg(玻璃化转变温度)。此外，溶剂应具有相对较低的毒性，并被从分散体中去除至根据国际(药品注册)协调会议(ich)指南的可接受水平。将溶剂去除至此水平可能需要后续干燥步骤，诸如在喷雾干燥过程之后进行盘式干燥。溶剂包括：醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇，特别是甲醇；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各种其他溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用较低挥发性的溶剂，诸如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。在本发明的一个方面，适用于喷雾干燥的溶剂是多种溶剂的混合物。在本发明的一个方面，用于喷雾干燥的溶剂是醇和丙酮的混合物，具体地是甲醇和丙酮的混合物，更具体地是甲醇和丙酮的1∶9(w∶w)混合物。在本发明的一个方面，用于喷雾干燥的溶剂是醇和二氯甲烷的混合物，具体地是甲醇和二氯甲烷的混合物，更具体地是甲醇和二氯甲烷的5∶5(w∶w)或6∶4(w∶w)，优选5∶5(w∶w)混合物。
[0096]
如本文所述的颗粒具有约1500μm，约1000μm，约500μm，约400μm，约250μm，约200μm，约150μm，约125μm，约100μm，约70μm，约65μm，约60μm，约55μm，约50μm，约45μm，约40μm，约35μm，约30μm，约25μm，或约20μm的d
50
。通过喷雾干燥获得的颗粒优选地具有落入约20μm至约100μm的范围内的d
50
值，具体地落入约20μm至约70μm的范围内的d
50
值，更具体地约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm，或约70μm的d
50
值。
[0097]
如本文所用，术语d
50
具有本领域技术人员已知的常规含意，并且可以通过本领域已知的粒度测量技术，诸如例如沉降场流分级分离法、光子相关光谱学、激光衍射或圆盘离心进行测量。本文提及的d
50
可与颗粒的体积分布有关。在这种情况下，“50μm的d
50”意指至少50％体积的颗粒具有小于50μm的粒度。这同样适用于所提及的其他粒径。以类似的方式，d
50
粒度可能与颗粒的重量分布有关。在这种情况下，“50μm的d
50”意指至少50％重量的颗粒具有小于50μm的粒度。这同样适用于所提及的其他粒径。通常，体积和重量分布导致平均粒度值相同或大致相同。
[0098]
粒度可以是确定压片速度的重要因素，具体地是确定流动性并且因此确定大规模的特定剂型或制剂的可制造性以及最终产品质量的重要因素。例如，对于胶囊剂，粒度可优选地在约100至约1500μm的范围内(d
50
)；对于片剂，粒度优选地小于250μm，更优选地小于100μm(d
50
)。太小的颗粒(＜10-20μm)通常会导致片剂冲头上发生粘附并带来可制造性问题。
[0099]
如本文所述的颗粒或固体分散体还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸
如例如增塑剂、风味剂、着色剂、防腐剂等。尤其是在通过热熔融挤出制备的情况下，所述赋形剂不应该是热敏感的，换句话说，它们在熔融挤出机的工作温度下不应表现出任何可感知的降解或分解。
[0100]
合适的增塑剂是药学上可接受的，并且包括低分子量多元醇，诸如乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯乙二醇；聚乙二醇，诸如二甘醇、三甘醇、四甘醇；分子量低于1,000g/mol的其他聚乙二醇；分子量低于200g/mol的聚丙二醇；乙二醇醚，诸如单丙二醇单异丙基醚；丙二醇单乙醚；二乙二醇单乙基醚；酯类增塑剂，诸如柠檬酸三乙酯、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙酯；以及胺，诸如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺；三亚乙基四胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇等。其中优选的是低分子量聚乙二醇、乙二醇、低分子量聚丙二醇，特别是丙二醇。
[0101]
在本发明的一个方面，如本文所述的颗粒或固体分散体不含增塑剂。
[0102]
本发明的固体分散体或颗粒可以配制成包含治疗有效量的arn-509的药物制剂。尽管首先设想了用于口服的药物制剂如片剂和胶囊剂，但本发明的固体分散体或颗粒也可用于制备例如用于经直肠给药的药物制剂。优选的制剂是适于成形为片剂而口服的那些制剂。它们可以通过常规压片技术，使用常规成分或赋形剂(药学上可接受的载体)并使用常规压片机来制备。为了方便哺乳动物吞咽这种制剂，有利的是为所述制剂，尤其是片剂赋予适当的形状。片剂上的膜包衣可进一步有助于片剂的易于可吞咽性。
[0103]
本发明的制剂，具体地是片剂，可包含一种或多种常规赋形剂(药学上可接受的载体)，诸如崩解剂、稀释剂、填充剂、粘结剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、甜味剂、风味剂和着色剂。一些赋形剂可用于多种目的。优选地，本发明的制剂包含崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂和助流剂。
[0104]
合适的崩解剂是具有大膨胀系数的那些崩解剂。其示例是亲水性、不溶性或难溶于水的交联聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)。根据本发明的片剂中的崩解剂的量可以合宜地在约3％至约15％(w/w)的范围内，并且优选地在约3％至7％的范围内，具体地为约5％(w/w)。由于崩解剂因其性质而在批量使用时产生缓释制剂，所以有利的是用称为稀释剂或填充剂的惰性物质稀释它们。
[0105]
可以使用各种材料作为稀释剂或填充剂。稀释剂或填充剂的示例是乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(例如微晶纤维素(avicel
tm
)、硅化微晶纤维素)、二水合或无水二碱式磷酸氢钙，以及本领域已知的其他物质，以及它们的混合物(例如乳糖一水合物(75％)与微晶纤维素(25％)的喷雾干燥混合物，其可作为microcelac
tm
)商购获得。优选的是微晶纤维素和硅化微晶纤维素。片剂中稀释剂或填充剂的量可以合宜地在约20％至约70％(w/w)的范围内，并且优选地在约55％至约60％(w/w)的范围内。
[0106]
润滑剂和助流剂可以用于制造某些剂型，并且将通常在制造片剂时使用。润滑剂和助流剂的示例是氢化植物油，例如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅滑石，它们的混合物，以及本领域中已知的其他物质。受关注的润滑剂是硬脂酸镁，以及硬脂酸镁与胶态二氧化硅的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。优选的助流剂是胶态无水二氧化硅。
[0107]
助流剂通常占总片剂重量的0.2％至7.0％，具体地0.5％至1.5％，更具体地1％至1.5％(w/w)。
[0108]
润滑剂通常占总片剂重量的0.2％至7.0％，具体地0.2％至1％，更具体地0.5％至1％(w/w)。
[0109]
其他赋形剂如着色剂和颜料也可加入到本发明的制剂中。着色剂和颜料包括二氧化钛和适用于食品的染料。着色剂是本发明制剂中的任选成分，在使用着色剂时，着色剂可以基于总片剂重量计至多3.5％的量存在。
[0110]
风味剂在制剂中是任选的，并且可以选自合成风味油和调味芳香剂或天然油，来自植物叶、花、果实等的提取物，以及它们的组合。这些风味剂可包括肉桂油、冬青油、胡椒薄荷油、月桂油、茴香油、桉树、百里香油。还可用作风味剂的是香草、柑橘油(包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和柚子)，以及水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、悬钩子、樱桃、李子、菠萝、杏等)。风味剂的量可取决于许多因素，包括所需的感官效果。通常，风味剂将以约0％至约3％(w/w)的量存在。
[0111]
如在本领域中已知的，可在压片之前对片剂共混物进行干法制粒或湿法制粒。压片过程本身原是标准的，并且易于通过使用常规压片机使得自所需各成分共混物或混合物的片剂形成为适当形状来实践。
[0112]
可对本发明的片剂进一步进行膜包衣，例如以改善味道，从而提供易吞咽性和美观大方的外观。许多合适的聚合物膜包衣材料是本领域中已知的。优选的膜包衣材料是opadry ii 85f210036green。在此也可使用其他合适的成膜聚合物，包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)，尤其是hpmc 2910 5mpa.s和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣还可包含增塑剂(例如丙二醇)和任选地颜料(例如二氧化钛)。膜包衣悬浮液还可包含滑石作为抗粘合剂。在根据本发明的片剂中，膜包衣按重量计优选地占总片剂重量的约3％(w/w)或更低。
[0113]
优选的制剂是其中如本文所述的颗粒或固体分散体的重量的范围为制剂总重量的20％至40％，具体地30％至40％的那些。
[0114]
本发明还涉及一种制备如本文所述的固体分散体的方法，包括共混arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，以及在约160℃至约190℃范围内的温度下挤出所述共混物。
[0115]
本发明还涉及一种制备如本文所述的颗粒的方法，包括共混arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，在约160℃至约190c范围内的温度下挤出所述共混物，研磨挤出物，以及任选地筛分颗粒。
[0116]
可使用的合适的挤出机是haake微型挤出机(haake mini-extruder)、leistritz 18mm挤出机以及leistritz 27mm挤出机。
[0117]
本发明还涉及一种制备如本文所述的颗粒或固体分散体的方法，包括在合适的溶剂中混合arn-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，以及喷雾干燥所述混合物。在一个方面，合适的溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。在一个方面，合适的溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中混合物中二氯甲烷与甲醇的重量：重量比为4：6或5∶5，优选5∶5。
[0118]
用于制备如本文所述的固体分散体或颗粒的arn-509的优选结晶形式是b型，其为无水结晶形式(参见下文，并参考wo2013/184681，该专利以引用方式并入本文)。
[0119]
本发明的另一个目的是提供一种制备如本文所述的药物制剂，具体地为片剂或胶
囊剂形式的药物制剂的方法，其特征在于将治疗有效量的如本文所述的固体分散体或颗粒与药学上可接受的载体共混，并且将所述共混物压制成片剂或将所述共混物填充在胶囊中。
[0120]
此外，本发明涉及如本文所述的固体分散体或颗粒，其用于制备施用(具体地口服施用)于患有雄激素受体(ar)相关疾病或病症的哺乳动物(具体地人)的药物制剂，所述ar相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0121]
本发明还涉及如本文所述的固体分散体或颗粒用于制备施用(具体地口服施用)于患有雄激素受体(ar)相关疾病或病症的哺乳动物(具体地人)的药物制剂的用途，所述ar相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0122]
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(具体地人)的雄激素受体(ar)相关疾病或病症的方法，所述ar相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌，所述方法包括将有效抗癌量的如本文所述的药物制剂施用(具体地口服施用)于所述哺乳动物(具体地人)。
[0123]
本发明还涉及如本文所指定的药物制剂用于制造用于治疗雄激素受体(ar)相关疾病或病症的药物的用途，所述ar相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。或者另选地，本发明涉及如本文所指定的药物制剂，其用于治疗雄激素受体(ar)相关疾病或病症，所述ar相关疾病或病症具体地是癌症，更具体地是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、未经化疗转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发性激素敏感性前列腺癌，或高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0124]
本发明还涉及适用于商业销售的药物包装，其包括容器、如本文所述的药物制剂，并且关联有所述包装书面材料。
[0125]
本文中结合数值所使用的术语“约”意指在数值的上下文中具有其通常含义。必要时，字词“约”可用数值
±
10％或
±
5％或
±
2％或
±
1％代替。
[0126]
本文所引用的所有文献全文以引用方式并入本文中。
[0127]
以下实施例旨在说明本发明。
[0128]
实施例1：arn-509形式
[0129]
关于制备不同(结晶)形式的arn-509，参考wo2013/184681，其以引用方式并入本文。可使用不同的(结晶或无定形)形式的arn-509来制备根据本发明的固体分散体、颗粒或制剂。
[0130]
用于制备根据本发明的固体分散体、颗粒或制剂的arn-509的优选形式是arn-509b型，其为无水晶体。其通过以下步骤来制备：在usp水中悬浮arn-509a型(参考wo2013/184681，包括衍射数据)并将浆液加热至55
±
5℃，在所述温度下保持至少24小时，然后将浆
液冷却至25
±
5℃。过滤所得浆液，并将湿滤饼用usp水洗涤一次。将湿滤饼从过滤器中卸下并真空干燥，以得到arn-509b型。还参考下述实施例2。
[0131]
a型的溶解度：在水中0.01mg/ml。
[0132]
b型的溶解度：在水中0.004mg/ml。
[0133]
实施例2
[0134]
arn-509b型的表征
[0135]
粉末xrd
[0136]
在panalytical(飞利浦公司(philips))x’pertpro mpd衍射仪上进行x射线粉末衍射(xrpd)分析。该仪器配备有cu lff x射线管。
[0137]
将化合物涂抹在零背景样本夹持器上。
[0138]
仪器参数
[0139][0140]
测量条件
[0141][0142][0143]
arn-509b型的x射线粉末衍射图示出了衍射峰而没有衍射晕，表明该化合物作为结晶产物存在。arn-509b型的xrd图示于图1中。
[0144]
红外光谱分析(显微atr-ir)
[0145]
使用合适的显微atr附件分析样品。
[0146][0147]
arn-509b型的光谱示于图2中。
[0148]
差示扫描量热分析(dsc)
[0149]
将化合物转移到标准铝制ta仪器(ta-instrument)样品盘中。用适当的盖子将样品盘封闭，并在配备有rcs冷却单元的ta-instruments q1000mtdsc上记录dsc曲线，使用以下参数：
[0150]
初始温度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
25℃
[0151]
加热速率：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10℃/min
[0152]
最终温度：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
250℃
[0153]
arn-509b型的dsc曲线显示产品在194.9℃熔化，其中熔化热为73j/g。参见图3。
[0154]
实施例3.1：制备arn-509：l100-55为1∶2的固体分散体
[0155][0156]a在处理过程中移除
[0157]
(报告量为针对1g的sdp(喷雾干燥产物)而言)
[0158]
将丙酮和甲醇转移到合适的容器中，并加入l 100-55和arn-509b型。在使用合适的混合器混合各成分后，使用合适的喷雾干燥器(例如，buchi微型喷雾干燥器)以如下参数喷雾干燥混合物：在6.4克/分钟至6.7克/分钟范围内的喷雾速率，在49℃至50℃范围内的出口温度，以及在-18℃至-22℃范围内的冷凝器温度。使用真空、氮气流和25℃的干燥温度将喷雾干燥产物(sdp)在合适的干燥器(例如托盘干燥器)中干燥。
[0159]
实施例3.2：制备包含arn-509：l 100-55为1∶2的固体分散体的片剂
[0160][0161]
(1个片剂的量)
[0162][0163]
(1个片剂的量)
[0164]
对sdp、硅化微晶纤维素的一部分(3555/4724)、胶态无水二氧化硅的一部分(10/13)和交联羧甲基纤维素钠的一部分(1/2)进行筛分，并使用合适的共混机混合成均匀的共混物。通过使用合适的压实技术制备干燥颗粒。对剩余的硅化微晶纤维素(1169/4724)、胶态无水二氧化硅(3/13)和交联羧甲基纤维素钠(1/2)进行筛分，然后加入到干燥颗粒中并使用合适的共混机进一步混合。对硬脂酸镁进行筛分，加入到共混物中，并使用合适的搅拌器进一步混合。使用偏心压片机将共混物压制成片剂。
[0165]
实施例4.1：通过热熔融挤出(hme)制备arn-509：l 100-55为1∶2的固体分散体
[0166]
arn-509
ꢀꢀꢀꢀꢀ
333.33mg
[0167]
l 100-55
ꢀꢀꢀꢀꢀ
666.67mg
[0168]
(所报告的量针对1g hme产物)
[0169]
用合适的搅拌器将l 100-55和arn-509b型在合适的容器中共混。在haake挤出机中以冲洗模式、190℃的最高温度、30rpm的螺杆转速进行热熔融挤出。收集热熔融挤出物并在合适的研磨机中研磨。使用合适的筛(250μm)筛分经研磨的热熔融挤出物。
[0170]
实施例4.2：制备包含arn-509：l100-55为1∶2的固体分散体(hme)的片剂
[0171][0172]
(1个片剂的量)
[0173]
对硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态无水二氧化硅进行筛分，并使用合适的共混机与热熔融挤出物混合成均匀的共混物。对硬脂酸镁进行筛分，加入到共混物中，并使用合适的共混机进一步混合。使用偏心压片机将共混物压制成片剂。
[0174]
实施例5
[0175]
生物利用率研究
[0176]
测试体系
[0177]
物种：玛斯比格犬(marshall beagle dog)
[0178]
供应商：意大利/美国的玛斯农场(marshall farms，italy/usa)
[0179]
性别和年龄：雄性(n＝12)，约1-7岁
[0180]
体重：在实验阶段开始时为8至13kg
[0181]
饮食和给水：
[0182]
连续给水
[0183]
给药：给药前禁食约21小时，直至给药后
±
2小时。此后，犬可自由进食，直至下午晚些时候。
[0184]
测试化合物和制剂
[0185]
制剂1：含有l 100-55重量比1/2sdp的60mg片剂
[0186]
制剂2：含有l 100-55重量比1/2hme的60mg片剂
[0187]
制剂3：填充到软胶囊中的非水性、基于脂质的溶液，每粒软胶囊含有30mg arn-509
[0188]
采血和血浆制备
[0189]
从颈静脉采集血样(2ml置于edta中)。在取样1小时内将血样离心，并且在离心开始后2小时内将血浆储存在冷冻机中。
[0190]
施用剂量
[0191][0192]
生物分析
[0193]
使用合格的lc-ms/ms方法分析所有研究样品。对样品进行选择性样品净化，然后进行hplc-ms/ms。
[0194]
使用非手性反相液相色谱进行hplc分离。使用三重四极杆质谱法以多重反应监测(mrm)模式进行后续ms/ms分析，分析方法针对化合物进行了优化。根据绘制的校正曲线对样品进行定量，覆盖各研究样品的浓度范围。以与研究样品相同的基质绘制曲线。对于每个分析批次，将在与样品相同的基质中制备的独立质量控制样品与研究样品和校正曲线一起分析。根据符合现行fda指南的校正曲线和qc验收标准接受所有分析批次。
[0195]
数据分析
[0196]
使用经验证的phoenix软件对各个血浆浓度-时间曲线进行药代动力学分析。对所有数据使用采用线性上升/对数下降梯形法则的非房室分析。
[0197]
结果
[0198]
单次口服所述3种制剂后，雄性比格犬体内arn-509的平均c
max
、t
max
、auc和f
rel
值如下：
[0199][0200]
1)大部分动物体内的t
1ast
为168h；2)n＝2
[0201]
制剂1：l 100-55的比率为1/2(sdp)
[0202]
制剂2：l 100-55的比率为1/2(hme)
[0203]
制剂3：对照软胶囊
[0204]
实施例6：制备arn-509：l100-55为1∶2的固体分散体(sdp)
[0205][0206]a在处理过程中移除
[0207]
(所报告的量针对1g sdp(喷雾干燥产物))
[0208]
将二氯甲烷和甲醇转移到合适的容器中并开始搅拌。在连续搅拌下将arn-509b型加入到溶剂混合物中，并搅拌至溶解。将l 100-55加入溶液中并搅拌过夜。获得澄清溶液。将溶液通过grid过滤器直列式过滤。使用合适的喷雾干燥器(例如具有高压喷嘴的niro a/s psd3)，并使用以下参数将溶液喷雾干燥：进料流速为75kg/h，出口温度为40℃，并且冷凝器温度为-8℃。
[0209]
在合适的干燥器(例如托盘干燥器)中，使用真空、氮气流和50℃的干燥温度将喷雾干燥产物(sdp)干燥。
[0210]
对喷雾干燥的粉末进行稳定性测试
[0211]
对包装在ldpe/alu袋中的实施例6的粉末进行以下稳定性测试。
[0212]
1.外观测试
[0213]
对如在下表a所示的不同储存条件下储存的粉末进行目视检查。
[0214]
结果记录在下表a中。
[0215]
2.水含量
[0216]
水含量利用根据美国药典/欧洲药典(usp/ph.eur)的气化卡尔费休库仑法(vaporized coulometric karl fischer determination)来测定。
[0217]
粉末如下表a所示储存。
[0218]
将约50.00mg(
±
5.00mg)的样品精确地称量到小瓶中，并将该小瓶牢固地压接封盖。
[0219]
结果记录在下表a中。
[0220]
使用以下器械、试剂和溶液以及参数。
[0221]
器械
[0222]
库仑计：万通831kf库仑计(831kf coulometer metrohm)
[0223]
烘箱：万通774样品加热进样器(774sample oven processor metrohm)
[0224]
发电机电极：万通带隔膜电极6.0344.100(electrode with diapraghm metrohm 6.0344.100)
[0225]
指示电极：万通双铂丝电极6.0341.100(double pt-wire electrode metrohm 6.0341.100)
[0226]
试剂和溶液
[0227]
阳极液：hydranal coulomat ag oven(fluka 34739)
[0228]
阴极液：hydranal coulomat cg(fluka 34840)
[0229]
水标准品：hydranal水标准品1.00(hydranal water standard 1.00)(fluka 34828)
[0230]
烘箱参数
[0231]
载气：n2[0232]
流速：设定值为60ml/min
[0233]
读出最小值为20ml/min
[0234]
烘箱温度：120℃
[0235]
库仑计参数
[0236]
滴定参数
[0237]
萃取时间：60s
[0238]
漂移校正：自动
[0239]
起始条件
[0240]
暂停：60s
[0241]
起始漂移：最大12μg/min
[0242]
电导时间ok：10s
[0243]
停止参数
[0244]
相对漂移：5μg/min
[0245]
可使用另选的库伦计参数，前提条件是满足体系适用性要求
[0246]
3.用于检测结晶arn-509的pxrd测试
[0247]
使用粉末x射线衍射跟踪在不同储存条件下储存的粉末的物理稳定性。将粉末的xrd图与在计时起点处测量的相应粉末(无定形产物)的xrd图进行比较。
[0248]
将粉末放到零背景样本夹持器上。对样品进行x射线测量。
[0249]
结果记录在下表a中。
[0250]
使用以下器械和参数。
[0251]
器械
[0252]
pananalytical x’pert pro mpd 衍射仪pw3050/60
[0253]
x射线管cu lff pw3373/10
[0254]
检测器：x’celerator
[0255]
样品台：回旋台
[0256]
样本夹持器：零背景样本夹持器
[0257]
仪器设置
[0258]
回旋旋转时间：1rps
[0259]
发电机电压：45kv
[0260]
发电机电流：40ma
[0261]
x射线束路径中的光学部件
[0262]
入射光束路径：
[0263]
可编程发散狭缝：辐射长度为15mm
[0264]
索勒狭缝：0.04拉德
[0265]
光束掩模：15mm
[0266]
防散射狭缝：1
°
[0267]
光束刀+
[0268]
衍射光束路径：
[0269]
可编程防散射狭缝：1
°
[0270]
索勒狭缝：0.04拉德
[0271]
过滤器：ni
[0272]
仪器参数
[0273]
几何：布拉格-布伦塔诺(bragg-brentano)
[0274]
辐射：cukα
[0275]
步长：0.02
°
[0276]
扫描范围：3
°
2θ至50
°
2θ
[0277]
每步计数时间：60秒
[0278]
表a：储存在ldpe/alu袋中的粉末的测试条件和结果-外观和水含量以及结晶度结果
[0279][0280]a合格：白色至浅黄色，细粒状粉末
[0281]
对于外观，在不同储存条件下储存药物产品中间体粉末期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0282]
对于水含量，在不同储存条件下储存药物产品中间体粉末期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0283]
对于结晶度，在药物产品于不同储存条件下的储存期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0284]
4.arn-509色谱分离纯度的测定
[0285]
通过梯度反相uhplc与uv检测测定在不同储存条件下储存的粉末中的arn-509及其降解产物的浓度。
[0286]
粉末如下表b所示储存。
[0287]
将180.00mg粉末精确称量到250ml容量瓶中。用量筒添加约125ml乙腈，并将整体机械振荡30分钟，然后用水稀释至一定体积，直至到标记下约1cm。手动剧烈振荡整体。使样品溶液平衡至环境温度，然后用水稀释至一定体积。紧接在过滤之前手动振荡容量瓶。通过耐化学腐蚀的0.2μm过滤器过滤样品溶液。将前3ml滤液弃入废液容器中，不返回到容量瓶中。
[0288]
如果样品溶液储存在冰箱中，则将样品溶液避光(置于封闭的橱柜中)稳定4天。
[0289]
结果记录在下表b中。
[0290]
使用以下溶液和器械以及参数。
[0291]
流动相
[0292]
流动相a
[0293]
10mm nh4ac+0.1％tfa/乙腈(90/10，v/v)。
[0294]
流动相b
[0295]
乙腈
[0296]
uhplc鉴定条件、测定和色谱纯度
[0297]
色谱柱：acquity beh c18，150mm长度
×
2.1mm内径，1.7μm粒度
[0298]
柱温：45℃
[0299]
自动进样器温度：5℃
[0300]
流速：0.40ml/min
[0301]
检测：uv＝uv
[0302]
波长：268nm
[0303]
进样体积：3μl
[0304]
数据收集时间：35分钟
[0305]
分析运行时间：40分钟
[0306]
如下表所示编程设计线性梯度。
[0307]
线性梯度程序
[0308][0309][0310]
表b：储存在ldpe/alu袋中的粉末的测试条件和结果-测定和降解产物结果
[0311][0312]
在不同储存条件下储存药物产品中间体粉末期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0313]
5.水活度
[0314]
水活度用novasina aw水分活度仪测定。
[0315]
结果记录在下表c中。
[0316]
表c：粉末的测试条件和结果-水活度结果
[0317][0318]
对由喷雾干燥的粉末制备的包衣片剂进行的稳定性测试
[0319]
以下片剂实施例6的粉末，以类似于实施例3.2的方式制备。
34828)
[0348]
烘箱参数
[0349]
载气：n2
[0350]
流速：设定值为60ml/min
[0351]
读出最小值为20ml/min
[0352]
烘箱温度：120℃
[0353]
库仑计参数
[0354]
滴定参数
[0355]
萃取时间：60s
[0356]
漂移校正：自动
[0357]
起始条件
[0358]
暂停：60s
[0359]
起始漂移：最大12μg/min
[0360]
电导时间ok：10s
[0361]
停止参数
[0362]
相对漂移：5μg/min
[0363]
可使用另选的库伦计参数，前提条件是满足体系适用性要求
[0364]
表1：储存在含有干燥剂(硅胶)的hdpe瓶中的片剂的测试条件和结果-外观和水含量结果
[0365][0366]
[0367]a合格：绿色长方形片剂
[0368]
光ich：整体近紫外线能量不低于200w.h/m2，总体照度不低于1200klux.h
[0369]
对于外观，在不同储存条件下储存药物产品期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0370]
3.用于检测结晶arn-509的pxrd测试
[0371]
使用粉末x射线衍射跟踪在不同储存条件下储存的不同片剂的物理稳定性。将片剂的xrd图与在计时起点处的相应片剂(无定形产物)的xrd图进行比较。
[0372]
用研钵和研杵将一个片剂轻轻研磨成细粉。使用回载(back loading)技术将粉末装载到16mm样本夹持器中。对样品进行x射线测量。
[0373]
结果记录在下表2中。
[0374]
使用以下器械和参数。
[0375]
器械
[0376]
philips x’pert pro mpd衍射仪pw3050/60
[0377]
x射线管cu lff pw3373/10
[0378]
检测器：x’celerator
[0379]
样品台：回旋台
[0380]
样本夹持器：腔直径16mm，腔深度2.5mm
[0381]
仪器设置
[0382]
回旋旋转时间：1rps
[0383]
发电机电压：45kv
[0384]
发电机电流：40ma
[0385]
x射线束路径中的光学部件
[0386]
入射光束路径：
[0387]
可编程发散狭缝：辐射长度为10mm
[0388]
索勒狭缝：0.04拉德
[0389]
光束掩模：10mm
[0390]
防散射狭缝：1
°
[0391]
光束刀+
[0392]
衍射光束路径：
[0393]
可编程防散射狭缝：1
°
[0394]
索勒狭缝：0.04拉德
[0395]
过滤器：ni
[0396]
仪器参数
[0397]
几何：布拉格-布伦塔诺(bragg-brentano)
[0398]
辐射：cukα
[0399]
步长：0.02
°
[0400]
扫描范围：3
°
2θ至50
°
2θ
[0401]
每步计数时间：100秒
[0402]
表2：储存在含有干燥剂(硅胶)的hdpe瓶中的片剂的测试条件和结果-结晶度结果
[0403][0404][0405]
光ich：整体近紫外线能量不低于200w.h/m2，总体照度不低于1200klux.h
[0406]
在不同储存条件下储存药物产品期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0407]
4.arn-509色谱分离纯度的测定
[0408]
通过梯度反相uhplc与uv检测测定在不同储存条件下储存的片剂中的arn-509及其降解产物的浓度。
[0409]
片剂如下表3所示储存。
[0410]
精确称量五个片剂。测定平均片剂重量。将片剂研磨成细粉。将相当于平均片剂重量的量的均匀粉末精确称量到250ml容量瓶中。用量筒添加约125ml乙腈，并将整体机械振荡30分钟，然后用水稀释至一定体积，直至到标记下约1cm。手动剧烈振荡整体。使样品溶液平衡至环境温度，然后用水稀释至一定体积。紧接在过滤之前手动振荡容量瓶。通过耐化学腐蚀的0.2μm过滤器过滤样品溶液。将前3ml滤液弃入废液容器中，不返回到容量瓶中。
[0411]
如果样品溶液储存在冰箱中，则将样品溶液避光(置于封闭的橱柜中)稳定4天。
[0412]
结果记录在下表3中。
[0413]
使用以下溶液、仪器以及参数。
[0414]
流动相
[0415]
流动相a
[0416]
10mm nh4ac(乙酸铵水溶液)+0.1％tfa(三氟乙酸)/乙腈(90/10，v/v)。
[0417]
流动相b
[0418]
乙腈
[0419]
uhplc鉴定条件、测定和色谱纯度
[0420]
色谱柱：acquity beh c18，150mm长度
×
2.1mm内径，1.7μm粒度
[0421]
柱温：45℃
[0422]
自动进样器温度：5℃
[0423]
流速：0.40ml/min
[0424]
检测：uv＝uv
[0425]
波长：268nm
[0426]
进样体积：3μl
[0427]
数据收集时间：35分钟
[0428]
分析运行时间：40分钟
[0429]
如下表所示编程设计线性梯度。
[0430]
线性梯度程序
[0431]
时间(min)a(体积％)b(体积％)01000353070361000401000
[0432]
表3：储存在含有干燥剂(硅胶)的hdpe瓶中的片剂的测试条件和结果一测定和降解产物结果
[0433][0434][0435]
光ich：整体近紫外线能量不低于200w
·
h/m2，总体照度不低于1200klux
·h[0436]
在不同储存条件下储存药物产品期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0437]
5.溶出度
[0438]
使用桨式装置(paddle apparatus)(usp 2型，欧洲药典，日本药典)，以75rpm的速
度，在900ml的0.5％(w/v)十六烷基三甲基溴化铵(ctab)在ph 4.5的0.05m磷酸钠缓冲液中的溶液中进行溶出度测试。
[0439]
使用具有固体外壳的取样针对样品取样，并用直径30mm的0.45μm rc(再生纤维素)膜过滤器过滤样品。
[0440]
溶出样品中存在的arn-509的量的测定基于带有uv检测的等度超高效液相色谱(uhplc)方法。
[0441]
对如在下表4所示的不同储存条件下储存的片剂进行测试。
[0442]
使用以下器械、试剂和溶液以及参数。
[0443]
器械
[0444]
溶出仪器：桨式装置(usp 2型，欧洲药典，日本药典)。
[0445]
uhplc仪器：带有紫外检测器的waters acquity h-class。
[0446]
数据采集系统：waters empower。
[0447]
分析天平：灵敏至0.01g。
[0448]
分析天平：灵敏至0.01mg。
[0449]
ph计：灵敏至0.01ph单位。
[0450]
温度计：灵敏至0.1℃。
[0451]
试剂和溶液
[0452]
试剂
[0453]
溴化十六烷基三甲铵，十六烷基三甲基溴化铵，(ctab)：分析用，99.0％纯度。
[0454]
磷酸二氢钠一水合物(nah2po4.h2o)：acs级。
[0455]
乙酸铵：hplc级，99％纯度。
[0456]
乙腈：hplc级。
[0457]
流动相
[0458]
流动相a：10mm乙酸铵
[0459]
流动相b：乙腈
[0460]
步骤
[0461]
溶出参数
[0462]
设备：桨式装置(usp 2型，欧洲药典，日本药典)。
[0463]
器皿：1-l级。
[0464]
旋转速度：75rpm。
[0465]
溶出介质：0.5％(w/v)ctab在ph 4.5的0.05m磷酸盐缓冲液中的溶液。
[0466]
介质的体积：900ml。
[0467]
介质脱气：不需要。
[0468]
介质替换：不需要。
[0469]
温度：37.0
±
0.5℃。
[0470]
沉降篮：不使用沉降篮。
[0471]
样品引入：将1个片剂转移到每个溶出器皿中。
[0472]
分析整理-uhplc参数
[0473]
条件
[0474]
色谱柱：acquitybeh c18，粒度1.7μm，50
×
2.1mm内径
[0475]
柱温：45
±
5℃。
[0476]
样品温度：室温。
[0477]
流速：0.6ml/min。
[0478]
检测：242nm下的uv。
[0479]
进样体积：2μl。
[0480]
洗脱模式：等度。
[0481]
移动相：50/50(v∶v)的10mm乙酸铵∶乙腈。
[0482]
使用合适的手段进行脱气。
[0483]
运行时间(指导)：1.5分钟。
[0484]
保留时间(指导)：对于arn-509为约0.7分钟
[0485]
洗涤溶剂：甲醇。
[0486]
吹扫溶剂：75/25(v∶v)的水/甲醇。
[0487]
取样速率：20个点/秒，过滤常数正常。
[0488]
表4：储存在含有干燥剂(硅胶)的hdpe瓶中的片剂的测试条件和结果一溶出结果
[0489]
[0490]
光ich：整体近紫外线能量不低于200w
·
h/m2，总体照度不低于1200kluxh
[0491]
在不同储存条件下储存药物产品期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0492]
6.水活度
[0493]
水活度用novasina aw水分活度仪测定。
[0494]
结果记录在下表5中。
[0495]
表5：片剂的测试条件和结果-水活度结果
[0496][0497]
7.微生物纯度
[0498]
根据美国药典《61》和《62》和欧洲药典2.6.12和2.6.13测试片剂的微生物纯度。
[0499]
结果记录在下表6中。
[0500]
表6：储存在含有干燥剂(硅胶)的hdpe瓶中的实施例3.3的片剂的测试条件和结果-微生物纯度结果
[0501][0502]
在不同储存条件下储存药物产品期间没有观察到显著的稳定性相关变化。
[0503]
识别与上述相同的条件、溶液、试剂、参数和器械在技术人员的知识范围内。识别适当的参考解决方案、计算方法、适用性测试在技术人员的知识范围内。