一种干法制粒工艺制备的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂领域，具体设及一种干法制粒工艺制备的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 世界每年约有120万妇女患乳癌，乳癌占所有癌症发病率的10%，占女性癌症发 病率的32%、女性癌症死亡率的15%。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，中国抗 癌协会公布的统计数字显示，我国近年来乳癌发病率正W每年3%的速度递增，成为城市中 死亡率增长最快的癌症，发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。乳腺癌已经成为城市女性的第 一杀手，在北京、上海、广州等大城市发病率更高。在情况最严重的上海，发病率已经由1972 年的17/10万发展到现在的52. 98/10万，35年间增幅超过200%。邸7肥R2(LuminalA 型）乳腺癌占全部乳腺癌患者的60%W上，而其中LuminalB型乳腺癌又存在较高的复发 风险。目前对此类乳腺癌患者的复发后治疗仍W内分泌治疗为主，祀向治疗处于积极探索 阶段。
[0003] 帕波克利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)抑制剂。细胞周期蛋白 D1和CDK4/6是信号通路的下游分子，可导致细胞增殖。在体外试验中，帕波克利能够阻止 细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变，从而减少mr乳腺癌细胞增殖。与 各自单独用药相比，帕波克利和抗雌激素药物联合应用处理乳腺癌细胞系，可减少视网膜 母细胞瘤蛋白巧b)憐酸化作用，从而导致E2F表达和信号传递减少，生长停滞增加。帕波 克利联合抗雌激素药物在体外作用于ER+乳腺癌细胞系，可增加细胞衰老，且该效应可持续 到药物清除后6天。体内研究采用Er乳腺癌接种的移植瘤模型，结果表明帕波克利和来 曲挫联用较各自单独给药可增加对化憐酸化、下游信号W及肿瘤生长的抑制作用。
[0004] 化03802556,专利名为"2-(化晚-2-基氨基）-化晚并[2,3-d]喀晚-7-酬"，保 护帕波克利的化学结构。原研公司沃尼尔?朗伯有限责任公司随后申请了帕波克利的径乙 基横酸盐专利200480023494.X，其中公开了帕波克利径乙基横酸盐的S种晶型、制备和制 剂方法。此外，辉瑞产品公司及国内少数企业在我国申请了该药物的合成方法专利，目前尚 无国内外企业或个人申请的设及帕波克利制剂产品相关的专利。
[0005] 现代制剂应根据临床用药需求、药物性质、患者顺应性、工业化生产水平等因素设 计合适的剂型和制剂技术。口服是患者最乐于接受的给药方式之一，其中片剂和胶囊剂是 最常用的口服剂型，具有生产自动化程度较高，产量大，成本低，携带、运输、服用方便等优 点，是患者顺应性最佳，工业化生产水平最高的剂型之一。
[0006] 本发明提供一种干法制粒工艺制备的药物组合物。该制剂是针对帕波克利的性质 特点而设计，并能同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在提供一种干法制粒工艺制备的药物组合物。
[0008] 本发明提供了一种药物组合物，其中包含细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制 剂帕波克利或其药用盐w及药学上可接受的辅料。
[0009] 本发明提供一种含帕波克利或其药用盐的药物组合物，其特征是含有重量百分比 20 - 50 %的帕波克利或其药用盐，50 - 80 %的辅料。
[0010] 本发明为治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性巧R+/肥R2-)绝经 后晚期乳腺癌患者一种具体实施方案，本发明中帕波克利及其药用盐为一种细胞周期素依 赖性激酶（CDKs) 4和6抑制剂，CDKs4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞 周期进展。本文所使用的术语"帕波克利"化学结构式是：
也可W称作"6-乙酷基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(赃嗦-1-基）化晚-2-基]氨 基]-細-化晚并巧，3-d]喀晚-7-酬";本领域普通技术人员可W理解，本发明方法包括细 胞周期素依赖性激酶（CDKs) 4和6抑制剂帕波克利游离碱或其药用盐，如径乙基横酸盐、盐 酸盐，苯横酸盐。
[0011] 本发明的药物组合物中辅料含有填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
[0012] 所述填充剂包括：微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、憐酸二氨巧中的一种或几种， 优选乳糖、微晶纤维素。占总配方重量百分比的35 - 70%，优选50 - 65%。
[0013] 所述崩解剂包括：交联聚维酬、簇甲基淀粉钢、低取代径丙基纤维素、交联簇甲基 纤维素纳，优选簇甲基淀粉钢、交联聚维酬、交联簇甲基纤维素纳。占总配方重量百分比的 4 - 10%，优选 4 - 6% -
[0014] 所述助流剂包括：胶态二氧化娃、微粉硅胶、滑石粉，优选胶态二氧化娃、微粉娃 胶。占总配方重量百分比的0-5%，优选1-3%
[0015] 所述润滑剂包括：硬脂酸儀、硬脂富马酸钢、硬脂酸、滑石粉中的一种或几种，优选 硬脂酸儀，占总配方重量百分比的0. 2 - 5%，优选1-3%。
[0016] 上述辅料中，填充剂、崩解剂和润滑剂是本发明所述药物组合物的必需辅料。
[0017] 本发明所述的药物组合物可通过W下工艺进行制备：
[0018] 干法制粒工艺（1):取帕波克利或其药用盐，加入助流剂、填充剂、崩解剂、润滑 剂，混合均匀；将混合均匀后粉末置干法制粒机制粒，取制粒后的颗粒和粉末加入润滑剂， 充分混匀，压片或胶囊填充。
[0019] 干法制粒工艺（2):取帕波克利或其药用盐，加入助流剂，混合，加入填充剂、崩解 剂、润滑剂，混合均匀。将混合均匀后粉末置干法制粒机制粒，取制粒后的颗粒和粉末加入 崩解剂、润滑剂，充分混匀，压片或胶囊填充。
[0020] 溶出度检查：按2010版《中国药典》二部附录XC溶出度测定法第二法，测定药物 组合物中帕波克利的溶出度。溶出介质选用0.ImoL/L盐酸溶液，溶出介质体积为900mL; 水浴溫度（37 + 0. 5)°C;转速50巧m;依法操作，在10、15、20、30和45min时取溶液5血，取 样后立即补充空白溶出介质5mL。样品经滤过后，取续滤液测定其中帕波克利的浓度，计算 溶出量。
[0021] 为了便于理解，W下将通过具体的实施例对本发明所述的药物组合物及其制备方 法进行详细的描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人 员可W根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，运些修正 和改变也纳入本发明的范围内。
【附图说明】
[0022] 图1干法制粒工艺流程图；
[0023] 图2实施例1 - 15的溶出曲线。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1
[0025] 该实施例W帕波克利游离碱制备药物组合物。（1000个制剂单位） 内化 汚量 帷被兹芽這巧5Jg微晶纤维素 1備.:0| 郭糖 IM.fl'g 殘甲淀粉钢 化晦 胶态二氧化娃 （5.0g 硬脂酸镇（内加） 4.5g 奸加 硬脂酸漢（外加） 4.5g
[0026] 将帕波克利游离碱，加入胶态二氧化娃、微晶纤维素、簇甲淀粉钢、硬脂酸儀（内 加）、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压35-50Kg/ cm2,送料細Z，压片1細Z，制粒10化，制粒孔径1mm。取制粒后颗粒和粉末加入硬脂酸儀（外 加），混匀，压片或胶囊填充。
[0027] 实施例2
[0028] 该实施例W帕波克利游离碱制备药物组合物。（1000个制剂单位） 内加 用量 帕波克利 125.晦 微晶纤维素 188.5呂 乳糖 94.5g 綾甲淀紛納（内加） 13.5g 胶态二氧化桂 6.0g 硬脂酸镇（内加） 4.嗦 外加 綾甲淀粉钢（外化） 13 5g 巧脂酸镇（外化） 4.5呂
[0029] 将帕波克利游离碱、胶态二氧化娃，充分混合。加入微晶纤维素、簇甲淀粉钢、硬脂 酸儀（内加）、乳糖，混合均匀。混合后物料加入干法制粒机中进行制粒，设备参数为：油压 35-50Kg/cm2,送料細Z，压片1細Z，制粒10