地克珠利亚微乳的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及兽药制剂领域，特别是一种地克珠利亚微乳的制备方法。
【背景技术】
[0002] 地克珠利值iclazuril)是由地克珠利属=嗦苯乙腊化台物，为新型、高效、低毒 抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。
[0003] 地克珠利抗球虫作用机理还不太清楚。对球虫主要作用峰期，随球虫的不同种属 而异，如对柔嫩艾美耳球虫主要作用点在第2代裂殖体球虫的有性周期。但对巨型、布氏艾 美耳球虫裂殖体无效。对巨型艾美耳球虫作用点在球虫的合子阶段；对布氏艾美耳球虫小 配子体阶段有高效。地克球利对形成抱子化卵囊也有抑制作用。
[0004] 目前，市售地克珠利制剂包括地克珠利预混剂、地克珠利溶液等制剂，由于地克珠 利在水中几乎不溶，在制备地克珠利溶液时，需要加入大量的有机溶剂进行助溶，使用的有 机溶剂包括丙二醇、甘油甲缩醒、二甲基乙酷胺等等，其用量在40%~90%，存在用量较 大、毒副作用增强，且生产成本偏高，从而增加了养殖成本；而地克珠利预混剂通过饲料W 一定的药物浓度浓度给药，对于胃肠系统障碍或食欲不佳的动物难W使用。传统的溶液剂、 预混剂等剂型已难W满足现在畜牧业的发展和需要，因此需要一种安全、有效、质量可控、 毒副作用低的新型制剂。 阳0化]在我国兽医临床应用的一些地克珠利传统制剂，其药物的释放大多按一级动力学 进行，血药浓度起伏大，常出现"峰谷"现象，有可能超出最低中毒浓度，且有效血药浓度维 持时间短，需要多次重复给药才能达到有效治疗目的。有的剂型重复给药对动物的刺激较 大，应激反应明显，且易发生药物代谢缓慢，更易造成动物性食品中药物残留，影响人类的 身体健康。同时药物随粪便、尿液排泄到环境当中，对生态平衡也有着不容忽视的影响。
[0006] 亚微乳是目前医药领域中发展较快的剂型，其具有许多特点，能保护被包封药物、 载药量大、可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低毒副作用、使药物缓释、控释及具有 一定的祀向性等。另外，亚微乳剂的制备工艺简便，适合工业化生产，因此地克珠利亚微乳 具有很好的应用前景。地克珠利难溶于水，而口服用的亚微乳，可作为水溶性差或油溶性药 物的重要载体，有利于减少不良反应，增加药物的溶解性，更好的发挥药效。
[0007] 为了发展生态绿色农业，提高肉质食品的安全性和动物用药的有效、安全性及依 从性，因此需要研发一种安全、有效、稳定、质量可控、毒副作用低的地克珠利制剂。
【发明内容】
[0008] 本发明之目的就是提供一种口服用地克珠利亚微乳，可有效解决地克珠利溶液稳 定性差、药效持续时间短、毒副作用强等问题，同时，还提供一种地克珠利亚微乳的制备方 法。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0010] 本发明所述的地克珠利亚微乳的主要成分包括：地克珠利、植物油、乳化剂、助乳 化剂、抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、纯化水等组成。 1 ] 其配制比例有：地克珠利0. 1~1 %、植物油4~10 %、乳化剂4~10 %、助乳化剂 2~5%、抗氧化剂0. 2~0. 5%、防腐剂0. 1~0. 5%、有机溶剂2. 5~5%、增稠剂0. 2~ 1 %、调节试剂0. 5~1 %、纯化水50~80 %。
[0012] 本发明所述的地克珠利亚微乳的制备方法： W13] 先将地克珠利溶于有机溶剂中，加入调节试剂，使其完全溶解，备用；将增稠剂、助 乳化剂加入纯化水中，制成水相，备用；再将抗氧化剂、乳化剂加入植物油中，制成油相，溫 度保持在55~85°C恒溫下，边揽拌边将油相缓缓注入到水相中，揽拌均匀，在将溶解有地 克珠利的液体加入，揽拌均匀，把此溶液加入胶体磨中，W5000转/min的转速，研磨30min， 并不断回流，制成初乳液。取出后，将防腐剂分别用适量的溶剂溶解后加入乳液中，再加适 量的纯化水至规定的容量，制成终乳液，将初乳液放入高压乳匀机中，在3. 089X104K化压 力下，乳匀两次，制成乳剂，经检验合格后，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，封口，即得。
[0014] 所述的植物油为茶油、大豆油、麻油、棉巧油的任意一种或两种W上的混合物；所 述的乳化剂为吐溫-60、吐溫-80、司班-60、司班-80的任意一种；所述的助乳化剂为丙= 醇、丙二醇、正下醇的任意一种；所述的增稠剂为簇甲基纤维素钢、微晶纤维素中的任意一 种；所述的防腐剂为对径基苯甲酸、对径基苯甲酸乙醋、对径基苯甲酸甲醋中的任意一种； 所述的抗氧化剂为维生素E，所述的有机溶剂为二甲亚讽；所述的调节试剂为乙醇胺、=乙 醇胺中的任意一种。 W15] 本发明制备的地克珠利亚微乳与传统制剂相比有明显的优势：①提高药物的稳定 性、增加了药物的溶解性。②减少有机溶剂的用量，降低毒副作用，减少环境污染。③提高了 药物吸收率，减少用药量。④药物在体内能缓慢释放，提高药物的治疗效果。⑥具有明显的 祀向性，直接作用于肠道，并可W提高祀部位药物浓度。⑧本发明制剂可W兑水使用，剂量 容易控制，兑水则不会出现沉淀或结晶现象，不会堵塞饮水系统。⑦本发明制备工艺简单， 载药量高，质量可控，适合工业化和规模化生产。
[0016] 本发明制备的地克珠利亚微乳，采用Nan〇-ZS90型激光纳米粒径分析仪测定乳滴 粒径和zeta电位，结果显示，地克珠利亚微乳的乳滴分布均匀，平均粒径为485. 3nm，平均 zeta电位为-74. 5mv。
[0017] 根据《兽药稳定性试验技术规范》中药物制剂加速试验的规定，进行稳定性试验， 将=批地克珠利亚微乳置于溫度为40 + 2°C、相对湿度为75 + 5%的恒溫恒湿箱中，于第0、 1、2、3、4、5、6个月分别取样测定，考察乳剂的外观、粒径、抑值及含量，结果见表1。
[0018] 含量测定方法：照高效液相色谱法测定。
[0019] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腊-0. 2%憐酸 巧7 : 43)为流动相，检测波长为280nm。理论板数按地克珠利计算应不低于1500。 W20] 测定法取本品适量，精密称定，加二甲基甲酯胺制成每1ml中约含0.Img的溶液， 同法测定，按外标法W峰面积计算；另取本品，同时测定其相对密度，将供试品量换算成ml 数，计算，即得。
[0021] 表-1地克珠利亚微乳稳定性试验结果
[0022]
[0023]
W24] 采用本发明制备的地克珠利亚微乳的临床试验。
[00巧]地克珠利亚微乳对鸡球虫病的治疗效果试验： 阳0%] 鸡球虫病是一种对养鸡业危害极大的寄生虫疾病。全世界每年因鸡球虫病造成的 损失达10多亿美元，其中抗球虫药年消费为3. 2亿美元。目前市场上，抗球虫药物种类繁 多而且复杂，地克珠利作为一种广谱、高效、成本低的抗球虫药深受养殖户的青睐地克珠利 的体外试验中利用率不到10 %，动物活体试验也证明了运一点。因此，如何提高抗球虫药物 的抗球虫效果是个极其重要的课题。 W27] 1试验设计
[0028] 购买1日龄健康维鸡，饲喂不含有任何抗球虫药的饲料。饲养至14日龄，逐只称 重选择体重差异在lOgW内的健康鸡，分成5组，每组各50只，第1、2组分别为不给药不攻 虫对照组和感染不给药组，第3、4、5组分别为试验组，分别为地克珠利乳剂组、地克珠利预 混剂组、地克珠利溶液组。从感染后第3天开始给药，连续5天。
[0029] 除空白对照组外，各试验组每只维鸡在分组当天嗦囊灌服毒害艾美耳球虫抱子化 乱囊1.0X105个，每天观察记录鸡的精神、饮水欲、食欲、粪便情况和死亡数等。感染后第 5、6、7、8天早晨对各组进行血便记分。第8天各组分别称重、剖杀全部鸡只，观察小肠病变， 并进行小肠内卵囊计数。 W30] 2试验结果
[0031] 人工感染后第4天，感染不给药组出现少量饲料便或是西红柿样粪便，鸡只发病 明显，表现精神沉郁，食欲减退，但没有鸡只死亡。第5天鸡只异常粪便数量多而且严重，鸡 只开始出现死亡。地克珠利预混剂组和地克珠利溶液组精神状态差及饮食减少，地克珠利 乳剂组义食和饮水都正常，精神状态良好。
[0032] 地克珠利乳剂治疗人工感染鸡毒害艾美耳球虫疗效指标
[0033]
[0034] 试验结果显示，推荐剂量的地克珠利乳剂组未出现感染小肠球虫的症状、存活率 为100%，相对增重率高达98. 3%，小肠未见卵囊，其抗球虫指数高达184. 9,均优于地克珠 利预混剂组和地克珠利溶液组。表明通过改变地克珠利药物的剂型可W获得理想的抗球虫 效果。
[0035] 3对临床自然感染小肠球虫的疗效试验
[0036] 对12个感染球虫的鸡群进行试验，鸡拉西红柿样、鱼肠子样或饲料样粪便，并对 病鸡解剖化验，确定球虫感染，但是肠道又检测不到梭菌为试验对象，4个鸡群为一组，分别 用地克珠利乳剂、地克珠利预混剂、地克珠利溶液进行对比试验。
[0037] 结果显示使用地克珠利乳剂的4个鸡群，用完后第2天鸡群的粪便已经好转，第3 天恢复正常，治愈率达96. 2 %，使用地克珠利预混剂和地克珠利溶液的分别在第3天或第4 天粪便有所好转，直到第5天鸡群才恢复正常，治愈率分别为86. 7%和82. 5%。
[0038] 综上所述，推荐剂量的地克珠利乳剂对鸡小肠球虫人工感染的抗球虫指数大于 180,属于高效的抗球虫药，临床试验自然感染鸡群治愈率高达96. 2%，因此临床用于鸡球 虫病的治疗，地克珠利乳剂是一种高效的抗球虫剂型。
[0039] 4 讨论
[0040] 地克珠利属苯乙腊的衍生物，作用于球虫裂殖生殖和抱子生殖阶段，抗球虫效果 很好，在组织中残留浓度低，屠宰前无需停药。
[0041] 本研究结果显示，地克珠利乳剂对鸡艾美耳球虫感染引起的球虫病的防治有显著 的疗效。由于地克珠利剂型的限制，导致地克珠利生物利用度低。地克珠利乳剂，通过剂型 的改变，极大地增