一种用于可扩张球囊导管的药物涂层及其制备方法与流程

本发明涉及医药配制品领域，特别是ipc分类号a61l29/12下的被覆导管的复合材料领域，更具体地，涉及一种用于可扩张球囊导管的药物涂层及其制备方法。

背景技术：

1、可扩张球囊是一种新的介入治疗器械，其以表面被覆药物涂层的形式将药物运送至靶位置，到达“目的地”后球囊充盈扩张，使药物涂层与血管内膜紧密贴合，实现药物的局部有效释放。目前，被覆有药物涂层的可扩张球囊被认为是“介入无植入”的代表性治疗方案之一，已成为医疗器械行业的“必争之地”，具有极大的市场潜力。

2、目前商品化的药物球囊以贝朗公司开发的sequent please为例，其中紫杉醇为活性药物、以碘普罗胺为载体，制剂后喷涂到球囊表面制得。还有admiral xtreme药物球囊，lutonix035药物球囊等，大部分是紫杉醇作为活性药物，使用不同的载体技术，制成药物涂层。但传统的药物球囊药物利用率不高，一方面在输送过程中，血液的冲刷导致药物涂层从球囊表面脱落，大部分药物在还未传送至靶位置前就已损失；另一方面，在扩张阶段，仍有部分药物涂层残留在球囊表面，而未与血管壁贴合，未发生释放。另外，由于介入治疗对人体存在一定的损伤，不能间隔较短时间进行多次治疗，一次治疗能够起到的效果有限，具有较大的局限性，这就对药物涂层的可控缓释提出了更高的要求。

3、现有技术cn 110292701b公开了一种药物洗脱球囊导管，其通过将磷脂包裹的药物和亲水性赋形剂i混合作为内层、再在外层喷涂疏水性赋形剂ii形成药物涂层，提高药物的利用率，实现药物的快速释放。但仅被磷脂包裹的药物颗粒在与血管壁接触后，磷脂容易与细胞膜融合，进而发生突释，无法达到长期缓释的效果。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种药物利用率高、制备简便、能够实现可控的药物缓释的用于可扩张球囊导管的药物涂层。

2、另一方面，本发明的目的还在于提供一种条件温和、工艺简便的上述用于可扩张球囊导管的药物涂层的制备方法。

3、为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

4、一种用于可扩张球囊导管的药物涂层，按重量份计，其制备原料包括药物20～80重量份，磷脂10～70重量份，赋形剂5～60重量份，共聚赋形剂5～60重量份。

5、优选地，所述药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、肝素、水蛭素中的一种或多种。

6、优选地，所述磷脂为大豆磷脂或卵磷脂。

7、优选地，所述赋形剂为peg(聚乙二醇)、透明质酸、壳聚糖、典普罗胺、虫胶、单宁酸、聚丙交酯、plga(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)中的一种或多种；

8、进一步优选地，所述peg的数均分子量为8000～30000。

9、本发明选择了双亲性辅料，外层的磷脂在血液中起到保护作用，避免球囊输送过程中涂层被血液冲洗掉，磷脂又与细胞膜的组成相似，在球囊扩张时涂层贴到血管壁上，磷脂与细胞膜的相溶实现了药物在靶位置的驻留，并提高了生物相容性，此时亲水性赋形剂peg在血管中吸水，使药物涂层的表面和球囊表面形成易剥离状态而从球囊表面脱离，实现了粘结和剥离的平衡。

10、优选地，所述共聚赋形剂选自mpeg-plga嵌段共聚物、peg-plga嵌段共聚物、peg-透明质酸共聚物中的一种或多种；

11、优选地，所述mpeg-plga嵌段共聚物中mpeg(甲氧基聚乙二醇)的数均分子量为200～8000，plga的数均分子量为5000～60000；进一步优选地，所述mpeg-plga嵌段共聚物中mpeg的数均分子量为550～5000。

12、本发明特异性选择了数均分子量为200～8000、优选为550～5000的mpeg与数均分子量为5000～60000的plga组成的嵌段共聚物作为共聚赋形剂，其能够在药物液滴表面形成包裹，随着在靶位置的降解而对药物实现可控的缓释。本发明人还意外发现，越小的mpeg分子量，药物释放速率越平缓，mpeg分子量增大，药物释放速率也相应变快，当mpeg的分子量达到8000时，则有明显的突释发生。基于该创造性发现，本发明的药物涂层可以根据实际的使用需求和药物性质，通过对共聚赋形剂mpeg-plga嵌段共聚物中mpeg分子量的调整实现对药物释放速率的调节，提高了药物涂层的普适性。

13、优选地，所述mpeg-plga嵌段共聚物中mpeg和plga的摩尔比为0.1～5：1；进一步优选地，为1：1。

14、优选地，所述磷脂和赋形剂的质量比为1～5：1。

15、本发明另一方面提供一种上述用于可扩张球囊导管的药物涂层的制备方法，包括如下步骤：

16、将所述药物、磷脂、赋形剂、共聚赋形剂按重量份称量后溶于有机溶剂中，混合均匀、超声得到药物胶束微球溶液；将药物胶束微球溶液超声喷涂至可扩张球囊导管的球囊表面，得到药物涂层。

17、优选地，所述有机溶剂包括乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙酸丁酯、乙醚、四氯化碳中的一种或多种。

18、优选地，所述制备方法中按重量份计，所述有机溶剂为15000～25000重量份。

19、优选地，所述药物涂层的厚度为1～10微米。

20、优选地，所述药物胶束微球的粒径不大于10微米。

21、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

22、1.本发明制备得到的药物涂层，外层的磷脂避免球囊输送过程中涂层被血液冲洗掉，又与细胞膜的相溶实现了药物在靶位置的驻留，并提高了生物相容性；

23、2.本发明选择了亲水性赋形剂peg在血管中吸水，使药物涂层的表面和球囊表面形成易剥离状态而从球囊表面脱离，进一步提高药物利用率；

24、3.本发明的药物涂层中还包括特定分子量的mpeg-plga嵌段共聚物，并创造性地发现了mpeg的分子量对药物释放速率的影响，实现了对药物的可控释放和长期缓释。

技术特征：

1.一种用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，按重量份计，其制备原料包括药物20～80重量份，磷脂10～70重量份，赋形剂5～60重量份，共聚赋形剂5～60重量份。

2.根据权利要求1所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述药物选自雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、肝素、水蛭素中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述磷脂为大豆磷脂或卵磷脂。

4.根据权利要求1所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述赋形剂为peg、透明质酸、壳聚糖、典普罗胺、虫胶、单宁酸、聚丙交酯、plga中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述peg的数均分子量为8000～30000。

6.根据权利要求1所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述共聚赋形剂选自mpeg-plga嵌段共聚物、peg-plga嵌段共聚物、peg-透明质酸共聚物中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述mpeg-plga嵌段共聚物中mpeg的数均分子量为200～8000，plga的数均分子量为5000～60000。

8.根据权利要求1所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层，其特征在于，所述磷脂和赋形剂的质量比为1～5：1。

9.一种权利要求1～8任一项所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

10.根据权利要求9所述的用于可扩张球囊导管的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述药物涂层的厚度为1～10微米。

技术总结
本发明属于医药配制品领域，具体涉及一种用于可扩张球囊导管的药物涂层及其制备方法。本发明选择磷脂和PEG两种双亲性辅料，外层的磷脂避免球囊输送过程中涂层被血液冲洗掉，又与细胞膜的相溶实现了药物在靶位置的驻留，并提高了生物相容性，亲水性赋形剂PEG使药物涂层的表面和球囊表面形成易剥离状态而从球囊表面脱离，实现了粘结和剥离的平衡；本发明还创造性地加入了特定分子量的mPEG‑PLGA嵌段共聚物实现了药物的可控释放，并通过对mPEG的分子量的调整获得了药物释放速率可调节的药物涂层，扩大了药物涂层的适用范围。

技术研发人员：汪立,蔡涛,王君毅,刘汉阳,张晨朝
受保护的技术使用者：上海百心安生物技术股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12