用于测量药物的治疗效果的系统和方法与流程

本发明整体涉及电子数据处理，并且更具体地涉及用于以改进的可靠性测量药物的治疗效果的计算机实现的方法、计算机程序产品和系统。

背景技术：

1、当开发用于患有特定疾病的人类患者的医学治疗的药物(药剂)时，重要的是在将其以大规模应用于患者之前测量药物的治疗效果，以确保将有效治疗应用于所述患者，使得可以治愈疾病或至少可以正面影响疾病的进展。为了测量药物的治疗效果，在多个阶段中进行临床研究(临床试验)，其中最后一个阶段通常涉及各个临床试验中的大量参与者。

2、用于测量药物的治疗效果的临床目标试验总是涉及人类患者接受使用所述药物的实验性治疗的至少一个所谓的治疗组，以及患者不接受实验性治疗而是使用标准护理(soc)治疗，同时使用安慰剂的对照组。目标试验在受试者方面可能存在不平衡的情况，因为并非患者的所有相关特征在目标试验中都有平等的代表性。年龄、性别、患有特定已知既往疾病的参与者的数量等可能存在不平衡。

3、此类不平衡可能导致基于从目标试验获得的结果测量治疗效果的可靠性降低。

4、此外，应当注意的是，参与目标试验通常涉及参与者的负担，这超出了soc。通常，此类试验中的患者必须经历某些测试、接受注射等。特别地，属于目标试验的对照组的患者甚至不接受任何实验性治疗，而是仅接受安慰剂而不是药物。换句话讲，虽然对照组中的患者的健康状态没有受到其试验参与的积极影响，但是他们可能会经历额外的心理以及身体负担。

技术实现思路

1、因此，需要提供用于改进药剂(医疗药物)的治疗效果的测量的系统和方法，同时提供一些缓解，特别是关于在相应目标试验的对照组中的患者的痛苦。因此，特别是在目标试验中参与者的数量低于期望的情况下，实现此类改进是有利的。

2、该技术问题通过如独立权利要求中所要求保护的用于测量药物的治疗效果的实施方案，即计算机实现的方法、计算机程序产品和计算机系统来解决。

3、在一个实施方案中，提供了一种用于测量医疗药物对疾病的治疗效果的计算机系统。如本文所用的医疗药物是在疾病的诊断、治疗或预防中使用的物质或作为药品的组分。通常，药物的治疗效果被测量为相应治疗组和对照组之间测量的临床结果相对于基线的变化差异。该系统具有一个或多个接口，这些接口被配置成与其它计算机系统(诸如例如，远程数据存储系统、远程数据分析系统等)建立通信。经由相应的接口，系统获得由实验性药物靶向的疾病的疾病进展模型。

4、疾病进展模型基于历史协变量和反映受所述疾病影响的多名患者的疾病的进展的临床结果数据，并且通过一个或多个对应的协变量定量地描述疾病进展的时间进程。临床结果是指疾病、症状、体征或实验室异常的发生的量度，其构成临床试验的目标结果。即，术语“临床结果”是指测量的变量(例如，峰值氧容积、promis疲劳评分等)或诸如死亡、住院治疗、疾病进展等事件。

5、例如，肿瘤学试验中的临床结果可以是无进展生存，定义为从治疗开始直至疾病进展或患者死亡的时间，或者其可以是总体生存，定义为从治疗开始直至患者死亡的时间。另一个示例可以是在影响肺的疾病中，临床结果可以是肺的功能能力的损失，其测量为患者在试验开始时和试验结束时能够呼出的容积的差异。ema目前接受的进一步临床结果的示例(参见欧洲药品管理局。临床功效和安全性指南。可从以下网站获得：https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/clinical-efficacy-safety-guidelines)或fda(参见美国食品药品监督管理局。临床结果评估提纲。可从以下网站获得：https://www.fda.gov/drugs/development-resources/clinical-outcome-assessment-compendium)在下表1中给出：

6、

7、表1：ema/fda指南所接受的临床结果的示例

8、协变量可以包括以下项中的一者或多者：疾病症状随时间发展的一个或多个趋势、患者之间疾病进展的可变性、以及患者特征、疾病特征、治疗特征和疾病进展动态之间关系的定量描述。

9、通常，使用可用的历史数据来开发疾病进展模型。疾病进展模型是用于定量描述疾病进展的时间进程(例如，肿瘤随时间的大小、残疾评分随时间的进展、功能标记随时间的演变)的数学函数。在出版物cook,s.f.,bies,r.r.disease progression modeling:keyconcepts and recent developments.curr pharmacol rep 2,221-230(2016)中，公开了疾病建模技术，其涉及使用数学函数来定量描述疾病进展的时间进程。疾病进展模型可以或多或少是全面的，并且可以描述诸如以下方面：

10、-随时间观察到的疾病进展趋势(例如线性、指数)，

11、-患者之间疾病进展的可变性，

12、-患者特征(例如性别、年龄、体重、共病、吸烟状况、种族)之间的关系的定量描述，

13、-疾病特征(例如疾病的严重程度、自诊断以来的时间)，

14、-治疗特征(例如药物、剂量、计划表、合并用药)，以及

15、-疾病进展动态。

16、疾病进展模型中包括的各方面在本文中被称为相关协变量。

17、用于开发此类模型的历史数据可以是来自先前进行的临床试验、多个临床试验、电子健康记录、数据登记或其它来源的数据。

18、疾病进展模型可用于多种疾病。例如，“wu k、gamazon er、im hk、geeleher p、white sr、solway j等人，genome-wide interrogation of longitudinal fev1 inchildren with asthma.am j respir crit care med.2014；190(6):619-27”描述了哮喘的疾病进展模型，其临床结果为“1秒用力呼气容积”(fev1)以及患者的相关协变量“年龄”和“身高”。另一个示例是m s chatterjee等人在“population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of tumor size dynamics in pembrolizumab-treatedadvanced melanoma.cpt pharmacometrics syst.pharmacol.(2017)6,29-39”中描述的黑色素瘤的疾病进展模型，其临床结果为“肿瘤大小”，相关协变量为“靶病变数量”和患者的“ecog状态”。精神分裂症疾病进展模型的又一个示例由venkatesh pilla reddy等人在“pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antipsychotic drugs in patientswith schizophrenia part i:the use of panss total score and clinicalutility.schizophrenia research,volume 146,issues 1-3,2013,pages 144-152”中给出。该示例中的临床结果为“panss总评分”，相关协变量为“治疗”和“安慰剂效应”。根据患者所采取的治疗(协变量)随时间预测肿瘤大小(临床结果)的疾病进展模型的又一个示例由mario nagase等人在“modeling tumor growth and treatment resistance dynamicscharacterizes different response to gefitinib or chemotherapy in non-smallcell lung cancer；cpt pharmacometrics syst.pharmacol.(2020)9,143-152.”中公开。

19、疾病进展模型的进一步示例描述于以下论文中。lu等人在“population analysisof wet-amd disease progression andthe therapeutic effect of ranibizumab”(2012年6月5日至8日在意大利威尼斯举行的欧洲人口方法小组(page)第21届年会上展示的海报，可从以下网站获得：https://www.page-meeting.org/pdf_assets/8526-2012％20page％20poster_version_final.pdf)中描述了wamd的疾病进展模型，其中临床结果为视敏度，协变量为药物暴露。

20、临床结果为肿瘤大小和存活并且协变量为药物暴露的crc的疾病进展模型由claret等人描述于“model-based prediction of phase iii overall survival incolorectal cancer on the basis of phase ii tumor dynamics.j clinoncol.2009sep 1；27(25):4103-4108.doi:10.1200/jco.2008.21.0807.epub 2009jul27.pmid:19636014.”。

21、视敏度作为临床结果并且药物暴露作为预测性协变量的amd或dme的疾病进展模型由basile等人描述于“integrating disease progression models,non-clinicalpharmacokinetic data and treatment response endpoints to optimizeintravitreal dosing regimens.int j clin pharmacol ther.2014jul；52(7):574-586.doi:10.5414/cp201998.pmid:24755127”。

22、本领域技术人员能够确认或开发在本文公开的文献方法的上下文中适合的进一步疾病进展模型。

23、此外，该系统具有用于接收目标试验数据集(在本文中也称为试验数据集)的接口，该目标试验数据集具有从参与目标试验的多名人类患者获得的试验协变量和临床结果数据。目标试验包括人类患者接受实验性治疗的一个或多个治疗组，以及患者不接受实验性治疗的对照组。

24、此外，该系统具有用于创建人工患者数据集的人工患者生成器模块。存在人工患者生成器可以如何创建人工患者数据记录的两种可选方式。

25、在一个具体实施中，其使用一个或多个对应的协变量的分布。从基于历史数据(例如，来自较早试验的结果)开发的疾病进展模型中确认相关协变量。然后，基于目标试验建立相关协变量的分布的数学描述以及它们之间的相关性。例如，如果疾病进展模型认为身高和体重是与疾病在特定群体中将如何随时间进展相关的协变量，则这两个协变量的分布(例如，均值、中值、标准偏差)及其相关性(对于协变量年龄和身高，最可能发现正相关性，意味着患者越高，他/她将越重)的数学描述可用于生成描述这些协变量的数据集。该数学描述然后被用于对大的人工患者数据集(例如，10000名患者)进行抽样，其中人工患者实际上不可能与真实患者区分。所生成的人工患者数据集中的每个数据记录对应于模拟患者。然后，根据目标试验的纳入-排除标准过滤人工患者数据集，使得与不满足目标试验的纳入-排除标准的人工患者相关联的数据记录从人工患者数据集中去除。即，然后将不满足纳入标准或满足目标试验的排除标准的模拟患者从人工患者数据集中去除，从而尝试重复筛选过程(例如，目标试验不招募体重高于130kg的患者，并且因此将此类人工患者数据记录从人工患者数据集中去除)。最后，此过程产生数据集，其中每个数据记录表示具有患者的特征、患者的疾病的特征和患者正在接受的治疗的人工患者-在所使用的疾病进展模型中，它们在一定程度上被认为是相关的。应当注意的是，本领域技术人员将理解术语“目标试验的纳入-排除标准”包括使患者有资格参与目标试验的标准(纳入标准)以及使患者没有资格参与目标试验的标准(排除标准)。

26、在另选的具体实施中，通过使用自举方法生成人工患者数据集，该自举方法包括随机抽样替换。如果目标试验数据集足够大，则可以使用这种抽样替换方法。该方法固有的是仅生成满足目标试验的纳入/排除标准的人工患者，因为仅此类患者被包括在目标试验数据中。因此，这里不需要如第一具体实施中的过滤步骤(尽管这不会造成什么破坏，因为不会从重新抽样的数据集中过滤任何数据)。例如，可以从试验数据集中随机抽样患者，获得协变量(例如，年龄和身高)的配对值，以生成人工患者的协变量数据集。可以生成大的数据集(例如，10000名患者)。为了从较小患者集合中获得此类大的数据集，执行抽样替换(患者可以被抽样多于一次)。

27、然后将人工患者数据集作为输入提供给疾病进展模型以针对未接受实验性治疗的模拟人工患者生成具有模拟协变量和模拟临床结果数据的模拟数据集。换句话讲，模拟人工患者反映了在目标试验的对照组中仅接受soc的患者。即，此类模拟患者可以在目标试验的对照组中扮演患者的角色，以减轻真实人类患者在不接受实验性治疗的情况下参与试验的上述负担。

28、在这一点上，该系统具有：1)目标试验的治疗组和对照组的真实数据，以及2)对照组中的人工患者通过使用基于历史数据创建的疾病进展模型获得的模拟数据，这些人工患者的特征与目标试验中招募的患者相匹配。现在将这两个来源合并到单一分析中。这通过系统的试验分析器模块来执行，其通过一起分析试验数据集和模拟数据集来确定药物的治疗效果。为此，试验分析器使用幂先验模块来并入模拟数据集作为先验信息。例如，如由ibrahim jg,chen mh,gwon y,chen f.the power prior:theory and applications.statmed.2015dec 10；34(28):3724-49描述的幂先验方法可以用于并入模拟患者数据作为先验信息。因此，与试验数据集的对照组相比，模拟数据集被赋予权重，以避免过度加权人工患者对分析的总体结果的影响。换句话讲，考虑到模拟患者数量与目标试验中的实际患者数量(例如，治疗组中为300名，对照组中为300名)相比可能不成比例地大(例如，10000名患者)，为模拟数据选择适当的权重是重要的。该权重至少基于系统从用户接收到的最大权重值。即，系统的用户对人工患者数据对药物的治疗效果的计算的影响提供了限制。权重可以被解释为必须被添加到试验中以提供与虚拟(人工)患者将提供的信息量相同的信息量的真实患者数量。例如，如果创建了10000名模拟患者，但是仅有100名真实患者必须被添加到对照组，则每名模拟患者将仅考虑1％的权重，使得10000名模拟患者的总权重对应于100名患者的总数。

29、从用户接收的最大权重值可以基于以下项中的任一者：

30、-用于开发疾病进展模型的患者数量。相应历史试验数据中的该(真实)患者数量对应于由用户提供的有意义的最大权重值的上限。较高的权重值将允许对幂先验分析产生影响，这是不合理的，因为它将假装疾病进展模型的可靠性高于基于历史数据实现的实际可靠性。

31、-用于开发疾病进展模型的患者与预期纳入目标试验的患者的相似性，以及从一个群体外推至另一个群体所作出的假设。例如，可以仅使用来自成年患者的历史数据来开发疾病进展模型。例如，成年患者不像儿科患者那样对儿科试验有价值。可以应用校正因子来说明所作出的假设，即协变量的某些组合与相应临床结果之间的关系也适用于儿科患者。例如，最大患者数量可以减少到用于开发疾病进展模型的患者的适当百分比(例如，这些患者中仅50％)。

32、-敏感性分析：假阳性结果概率(当药物不起作用时推断其起作用的概率)被认为是最坏情况。例如，模拟患者可以比在试验中招募的真实患者进展更快。因此，当将人工患者数据和真实患者数据合并在一起时，可以估计对照患者的疾病进展速率比真实进展速率快。当比较对照组和治疗组时，这将导致推断药物减慢疾病进展的概率增加，而实际上它并没有。在这种最坏情况下，使用幂先验通过临床试验模拟和分析来评估一系列权重和最大权重。目标是将假阳性结果的概率保持在预定阈值以下。通常，制药领域中的管理者接受10％的概率。作为敏感性分析的结果，可以进一步减少人工患者的最大权重。

33、本领域技术人员将认识到，从用户接收的最大权重值还可以基于以下标准：

34、-疾病进展模型的估计精度；

35、-模型验证的结果；以及

36、-目标试验的规模。

37、然后，通过考虑人工患者数据的最大权重值，使用幂先验更新目标试验中对照组的临床结果。通过包括模拟患者数据，对照组的分布变得比目标试验的对照组的原始分布更窄且更高。即，基于本文公开的方法的治疗效果的估计测量(即，治疗组和对照组之间的临床结果进展速率的差异)比仅基于单独的目标试验数据的估计具有更高的可靠性。应当注意的是，这种改进是在不涉及对照组中的额外真实患者的情况下实现的，这将导致参与对照组的人的上述缺点。

38、在一个实施方案中，权重还基于未接受实验性治疗的人工患者的临床结果数据与从目标试验的对照组获得的临床结果数据之间的相似性。此相似性可通过使用具有较高相似性的动态借入方法获得，从而导致较高动态借入权重值。然后，用于分析的权重是所接收的最大权重值和所获得的动态借入权重值中的较低者。换句话讲，在该实施方案中，自动定量算法与最大权重值一起使用以选择最终用于测量治疗效果的权重。此类算法的示例是由ibrahim jg,chen mh,gwon y,chen f.the power prior:theory and applications.statmed.2015dec 10；34(28):3724-49描述的用于幂先验分析的动态借入。该动态借入算法适于通过执行成本函数来进行治疗效果分析，该成本函数考虑了纳入试验的患者的观察结果与模拟患者数据集中的患者的模拟结果之间的差异以及从模拟数据集借入的信息量。即，该方法使用已经可用的真实患者数据并且从模拟患者数据借入附加信息。在这种情况下，在将偏差引入分析的风险与估计精度的提高之间达到平衡。

39、本发明的其它方面将通过在所附权利要求中特别描述的元素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和说明性的，而不是对所描述的本发明的限制。