血友病A的治疗的制作方法

本公开总体上涉及使用含有因子viii的口服组合物治疗血友病a。更具体地，这些治疗使用如本文所公开的口服剂型(可吞咽装置)，这些口服剂型被构造和配制成将治疗有效量的因子viii递送到腹膜中并实现期望的药代动力学和治疗结果。

背景技术：

1、提供了以下讨论仅仅是为了帮助读者理解本公开，并且不承认以下讨论描述或构成其现有技术。

2、血友病a是一种遗传性出血病症，其中血液不能正常凝固。患有血友病a的人在损伤、手术或牙科手术之后将比正常人出血更多。这种病症可以是严重的、中度的或轻度的。在严重的情况下，轻微受伤后甚至在没有受伤的情况下也会出现大量出血(自发性出血)。出血进入关节、肌肉、脑或器官可引起疼痛、畸形和其他严重的并发症。血友病a是由具有低水平的称为因子viii的蛋白质引起的，该因子是形成血凝块所需要的。血友病a主要影响男性，但也可发生在女性中。

3、该病症以x连锁隐性方式遗传，并且由编码因子viii蛋白的f8基因的变化(突变)引起。血友病a的诊断通常通过临床症状和测量血液中凝血因子的量的特定实验室检测来进行。主要的治疗是替代疗法，在此期间将因子viii缓慢滴入或注入静脉。实际上，注射或输注是当前护理标准。由于施用后因子viii的短半衰期和该病症的慢性性质，此类注射/输注必须频繁地并且在患者的一生中给予。此外，用替代疗法治疗的患者仍可能经历病理性出血(通常称为″突破性出血″)。

4、尽管已经研究了因子viii替代疗法的另选给药途径，但仍需要不需要注射或输注的治疗血友病a的方法。

技术实现思路

1、本文描述了使用含有因子viii(fviii)的口服剂型治疗血友病a，这些口服剂型被构造和配制成将治疗有效量的fviii递送到腹膜中并实现期望的药代动力学和治疗结果。

2、在一个方面，本公开提供了治疗血友病a的方法，包括向患有血友病a的受试者口服施用可吞咽装置，该可吞咽装置包含有效载荷，该有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中该装置被构造成将fviii递送到并穿过肠壁递送到受试者的腹膜腔中。有效载荷可以呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取可吞咽装置后穿透受试者的肠壁和/或被插入受试者的腹膜腔中。可吞咽装置可以设置在胶囊内。该方法可以有效地保护受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中突破性出血可以是自发性出血。

3、在一个方面，本公开提供了用于治疗血友病a的可吞咽装置，这些装置包含有效载荷，该有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中有效载荷呈实体组织穿透构件的形式，该实体组织穿透构件被构造成在口服摄取装置后穿透受试者的肠壁并且被插入受试者的腹膜腔中，从而将fviii递送到受试者的腹膜腔中。通过将有效载荷递送到腹膜腔中，可以保护受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中突破性出血可以是自发性出血。

4、与根据任何实施方案的可吞咽装置相关的方法、用途和说明书可以包括或直接以选自每天两次、每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每7天一次的频率施用于受试者。

5、试剂盒可以包括根据任何实施方案的一个或多个可吞咽装置，以及用于摄取这些装置的说明书。

6、根据任何实施方案的可吞咽装置可以含有基于受试者的体重的约30iu/kg至约300iu/kg的fviii剂量。

7、根据任何实施方案的可吞咽装置可含有约1,000iu至约12,000iu的fviii剂量，包括3,000iu、6,000iu或9,000iu的fviii剂量。fviii剂量可以选自约75iu/kg、约100iu/kg、约125iu/kg、约150iu/kg、约175iu/kg、约200iu/kg、约225iu/kg、约250iu/kg、或约275iu/kg。基于受试者的体重，fviii剂量可以是约50iu/kg至约250iu/kg、约50iu/kg至约200iu/kg、约50iu/kg至约150iu/kg、或约50iu/kg至约100iu/kg。剂量可以小于50iu/kg，诸如每天给予两次或更多次的剂量。

8、根据任何实施方案的可吞咽装置中的fviii可以是长循环形式的fviii。fviii可以是重组人聚乙二醇化fviii。

9、根据任何实施方案的可吞咽装置可以被构造成提供延迟/控制释放fviii到受试者的腹膜腔中。例如，在一些实施方案中，装置可以包含多个有效载荷或fviii剂量，并且可以被配置为在不同时间将有效载荷或剂量递送到受试者的腹膜腔中。被构造用于延迟/控制释放的装置包含2个、3个、4个或5个或更多个有效载荷或fviii剂量。

10、根据任何实施方案的方法和用途中的任一者可以有效地维持受试者的止血或正常化凝血病持续选自至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时或至少96小时并且至多120小时的一段时间。

11、根据任何实施方案的方法和用途中的任一者可以有效地保护受试者免于突破性出血和/或自发性出血持续至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时并且至多120小时。

12、与静脉内施用相等的fviii剂量相比，根据任何实施方案的方法和用途中的任一者可以在受试者中有效地将fviii在受试者中维持在治疗水平持续相等或更长的时间段。

13、在本文公开的方法或用途中的任一者的具体实施方案中，包含fviii的组合物是填充在构成实体组织穿透构件的中空、生物可降解微针中的干燥组合物。

14、如本文所述的可吞咽装置的任何实施方案可以是生物可降解的。

15、前面的一般性描述和下面的详细描述是以示例的方式提供的，并且旨在提供对受权利要求书保护的本公开的进一步解释，而不限制本公开或权利要求。通过以下对附图的简要描述和对本公开内容的详细描述，其他目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员将是显而易见的。

1.一种治疗血友病a的方法，所述方法包括向患有血友病a的受试者口服施用可吞咽装置，所述可吞咽装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中所述装置被构造成将所述fviii递送到所述受试者的腹膜腔中，所述施用以每天两次、每天一次、每两天一次或每三天一次的频率进行。

2.一种治疗血友病a的方法，所述方法包括向患有血友病a的受试者口服施用可吞咽装置，所述可吞咽装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中所述装置被构造成将所述fviii递送到所述受试者的腹膜腔中，其中所述装置含有约30iu/kg至约300iu/kg的fviii剂量。

3.一种治疗血友病a的方法，所述方法包括向患有血友病a的受试者口服施用可吞咽装置，所述可吞咽装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中所述装置被构造成将所述fviii递送到所述受试者的腹膜腔中，其中所述方法有效地保护所述受试者免于突破性出血至少72小时并且至多120小时。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述突破性出血是自发性出血。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述装置每天施用。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述装置含有约1,000iu至约12,000iu的fviii剂量。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述装置含有3,000iu、6,000iu或9,000iu的fviii剂量。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述包含fviii的组合物是填充在构成实体组织穿透构件的中空、生物可降解微针中的干燥组合物。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述fviii是长循环形式的fviii。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述fviii是重组人聚乙二醇化fviii。

11.根据权利要求2至4或6至10中任一项所述的方法，其中所述方法包括以选自每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每7天一次的频率向所述受试者施用所述装置。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述fviii剂量选自约75iu/kg、约100iu/kg、约125iu/kg、约150iu/kg、约175iu/kg、约200iu/kg、约225iu/kg、约250iu/kg或约275iu/kg。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述fviii剂量为约50iu/kg至约250iu/kg、约50iu/kg至约200iu/kg、约50iu/kg至约150iu/kg、或约50iu/kg至约100iu/kg。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法有效地维持所述受试者的止血或正常化凝血病持续选自至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时或至少96小时并且至多120小时的一段时间。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法有效地保护所述受试者免于突破性出血和/或自发性出血持续至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、或至少96小时并且至多120小时。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中与静脉内施用相等的fviii剂量相比，所述方法有效地将fviii在所述受试者中维持在治疗水平持续相等或更长的时间段。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有效载荷呈实体组织穿透构件的形式，所述实体组织穿透构件被构造成在口服摄取所述可吞咽装置后穿透所述受试者的肠壁和/或被插入所述受试者的腹膜腔中。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述装置包含多个有效载荷或fviii剂量。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述装置被构造成在不同时间将一个或多个有效载荷或剂量递送到所述受试者的所述腹膜腔中。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述装置包含2个、3个、4个或5个或更多个有效载荷或fviii剂量。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述可吞咽装置包含在胶囊内。

22.一种用于治疗血友病a的可吞咽装置，所述装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中所述装置被构造成将所述fviii递送到所述受试者的腹膜腔中，其中治疗包括以每天两次、每天一次、每两天一次或每三天一次的频率施用所述可吞咽装置。

23.一种用于治疗血友病a的可吞咽装置，所述装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中所述装置被构造成将所述fviii递送到所述受试者的腹膜腔中，其中所述装置含有基于所述受试者的体重约30iu/kg至约300iu/kg的fviii剂量。

24.一种用于治疗血友病a的可吞咽装置，所述装置包含有效载荷，所述有效载荷由包含因子viii(fviii)的组合物形成或含有包含因子viii(fviii)的组合物，其中所述装置被构造成将所述fviii递送到所述受试者的腹膜腔中，从而保护所述受试者免于突破性出血持续至少72小时并且至多120小时，其中所述突破性出血任选地是自发性出血。