用磷酸二酯酶3B(PDE3B)抑制剂治疗肝病的方法与流程

本公开一般涉及用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂治疗患有肝病的受试者，以及鉴定患肝病的风险提高的受试者的方法。

背景技术：

1、慢性肝病和肝硬化是美国发病率和死亡率的主要原因，并且2014年导致38,170人死亡(占总死亡人数的1.5％)(kochanek等人,nat'l.vital stat.rep.,2016,65,1-122)。在美国，最常见的肝硬化病因是酒精性肝病、慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病(nafld)，在2004年至2013年期间，所述疾病共占等待肝移植的受试者的80％(wong等人,gastroenterology,2015,148,547-555)。nafld在美国的估计患病率在19％与46％之间(browning等人,hepatology,2004,40,1387-1395；lazo等人,am.j.epidemiol.,2013,178,38-45；和williams等人,gastroenterology,2011,140,124-131)，并且随着时间的推移而上升(younossi等人,clin.gastroenterol.hepatol.,2011,9,524-530)，可能与肥胖率增加有关，这是其主要风险因素(cohen等人,science,2011,332,1519-1523)。虽然丙型肝炎的治疗取得了重大进展，但目前还没有针对酒精性或非酒精性肝病和肝硬化的循证治疗方法。

2、2型糖尿病(t2d)的全球流行是一个重大的公共卫生问题，因为此疾病是全球第五大死亡原因，也是导致早发冠心病、中风、周围血管疾病、肾功能衰竭和截肢的主要原因。预计全球糖尿病患者人数将从2011年的3.66亿增加至2030年的5.52亿。

3、t2d的特征是由于靶组织胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗而导致高血糖。t2d典型地在40岁后被诊断出来，并且是由遗传易感性和环境因素共同作用引起的。t2d与肥胖有关，并且也是一种多基因疾病。

4、磷酸二酯酶3b(pde3b)是磷酸水解酶家族的成员，可催化腺苷和/或鸟嘌呤3',5'环状单磷酸(camp和/或cgmp)中的3'环状磷酸键水解，从而形成各自的核苷5'单磷酸。环核苷酸camp和cgmp在许多细胞信号传导途径中充当第二信使。pde以及合成环核苷酸的鸟苷酸环化酶和腺苷酸环化酶是调节环核苷酸浓度，并因此调节信号转导途径的细胞组分。特别地，pde通过控制第二信使的降解来调节所述第二信使。

技术实现思路

1、本公开提供了治疗患有肝病，或有患肝病的风险，或有患肝病的风险因素，或有患肝病并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

2、本公开还提供了治疗患有脂肪肝病，或有患脂肪肝病的风险，或有患脂肪肝病的风险因素，或有患脂肪肝病并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

3、本公开还提供了治疗患有肝细胞癌，或有患肝细胞癌的风险，或有患肝细胞癌的风险因素，或有患肝细胞癌并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

4、本公开还提供了治疗患有肝硬化，或有患肝硬化的风险，或有患肝硬化的风险因素，或有患肝硬化并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b。

5、本公开还提供了治疗患有肝纤维化，或有患肝纤维化的风险，或有患肝纤维化的风险因素，或有患肝纤维化并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

6、本公开还提供了治疗患有单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(nash)，或有患单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或nash的风险，或有患单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或nash的风险因素，或有患单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或nash并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

7、本公开还提供了治疗患有肝损伤，或有患肝损伤的风险，或有患肝损伤的风险因素，或有患肝损伤并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

8、本公开还提供了治疗患有2型糖尿病，或有患2型糖尿病的风险，或有患2型糖尿病的风险因素，或有患2型糖尿病并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用pde3b抑制剂。

9、本公开还提供了用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者罹患肝病或2型糖尿病，所述方法包括以下步骤：通过以下方式确定受试者是否具有编码人pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；并且对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子的基因型；当受试者对pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子呈杂合时，则以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂，并且向受试者施用pde3b抑制剂；并且当受试者对pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子呈纯合时，则以等于或小于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂；并且当受试者是pde3b参考时，则以大于标准剂量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂，并且向受试者施用pde3b抑制剂；其中具有编码人pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子的基因型的存在指示受试者患肝病或2型糖尿病的风险降低。

10、本公开还提供了鉴定患肝病或2型糖尿病的风险提高的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定从受试者获得的生物样品中编码人pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子的存在或不存在；其中：当受试者是pde3b参考时，则受试者患肝病或2型糖尿病的风险提高；并且当受试者对pde3b预测功能丧失或错义变体呈杂合或纯合时，则受试者患肝病或2型糖尿病的风险降低。

11、本公开还提供了治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂，用于治疗作为pde3b参考(以大于标准剂量的量)或具有以下各者的受试者的肝病或2型糖尿病：编码pde3b多肽的磷酸二酯酶3b(pde3b)预测功能丧失或错义变体基因组核酸分子；编码pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体mrna分子；或编码pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体cdna分子(以小于或等于标准剂量的量)。

12、本公开还提供了治疗或抑制肝病或2型糖尿病的pde3b抑制剂，用于治疗作为pde3b参考或对以下各者呈杂合的受试者的肝病或2型糖尿病：编码pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体基因组核酸分子；编码pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体mrna分子；或编码pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体cdna分子。

1.一种治疗患有肝病，或有患肝病的风险，或有患肝病的风险因素，或有患肝病并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

2.一种治疗患有脂肪肝病，或有患脂肪肝病的风险，或有患脂肪肝病的风险因素，或有患脂肪肝病并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(afld)或非酒精性脂肪肝病(nafld)。

4.一种治疗患有肝细胞癌，或有患肝细胞癌的风险，或有患肝细胞癌的风险因素，或有患肝细胞癌并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

5.一种治疗患有肝硬化，或有患肝硬化的风险，或有患肝硬化的风险因素，或有患肝硬化并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)。

6.一种治疗患有肝纤维化，或有患肝纤维化的风险，或有患肝纤维化的风险因素，或有患肝纤维化并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

7.一种治疗患有单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(nash)，或有患单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或nash的风险，或有患单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或nash的风险因素，或有患单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或nash并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

8.一种治疗患有肝损伤，或有患肝损伤的风险，或有患肝损伤的风险因素，或有患肝损伤并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

9.一种治疗患有2型糖尿病，或有患2型糖尿病的风险，或有患2型糖尿病的风险因素，或有患2型糖尿病并发症的风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述pde3b抑制剂包含与pde3b mrna杂交的反义核酸分子、小干扰rna(sirna)或短发夹rna(shrna)。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述pde3b抑制剂包含cas蛋白和与pde3b基因组核酸分子内的指导rna(grna)识别序列杂交的grna。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述cas蛋白是cas9或cpf1。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中所述grna识别序列位于seq idno:1内。

14.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中原型间隔区邻近基序(pam)序列位于所述grna识别序列下游约2至约6个核苷酸处。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述grna包含约17至约23个核苷酸。

16.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述grna识别序列包含根据seqid no:26-34中的任一者的核苷酸序列。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，所述方法还包括检测来自所述受试者的生物样品中编码人pde3b多肽的pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子的存在或不存在。

18.根据权利要求17所述的方法，其中当所述受试者是pde3b参考时，还以大于标准剂量的量向所述受试者施用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂。

19.根据权利要求17所述的方法，其中当所述受试者对pde3b预测功能丧失或错义变体呈杂合时，还以等于或小于标准剂量的剂量向所述受试者施用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体、或框内插入缺失变体、或编码截短的pde3b多肽的变体。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子编码截短的pde3b多肽。

22.一种用治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者罹患肝病或2型糖尿病，所述方法包括以下步骤：

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者是pde3b参考，并且以大于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述肝病或2型糖尿病的所述治疗剂，并且施用pde3b抑制剂。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者对pde3b预测功能丧失或错义变体呈杂合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述肝病或2型糖尿病的所述治疗剂，并且施用pde3b抑制剂。

25.根据权利要求22所述的方法，其中所述预测功能丧失或错义变体pde3b核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体、或框内插入缺失变体、或编码截短的pde3b多肽的变体。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述预测功能丧失或错义变体pde3b核酸分子编码截短的pde3b多肽。

27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述pde3b抑制剂包含与pde3bmrna杂交的反义核酸分子、小干扰rna(sirna)或短发夹rna(shrna)。

28.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述pde3b抑制剂包含cas蛋白和与pde3b基因组核酸分子内的指导rna(grna)识别序列杂交的grna。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述cas蛋白是cas9或cpf1。

30.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述grna识别序列位于seq idno:1内。

31.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中原型间隔区邻近基序(pam)序列位于所述grna识别序列下游约2至6个核苷酸处。

32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述grna包含约17至约23个核苷酸。

33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中所述grna识别序列包含根据seqid no:26-34中的任一者的核苷酸序列。

34.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述肝病是脂肪肝病。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(afld)或非酒精性脂肪肝病(nafld)。

36.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝细胞癌。

37.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝硬化。

38.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝纤维化。

39.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述肝病是单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

40.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝损伤。

41.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述用于治疗2型糖尿病的治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西他列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。

42.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述用于治疗肝病的治疗剂选自双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、泼尼松、硫唑嘌呤、干扰素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、青霉胺、曲恩汀、去铁胺、布美他尼、呋塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔和卡维地洛，或其任何组合。

43.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述肝病是脂肪变性、脂肪性肝炎或nash，并且所述治疗剂选自奥贝胆酸、司隆色替、艾拉菲诺、塞尼维罗、gr_md_02、mgl_3196、imm124e、花生酰氨基胆酸、gs0976、恩利卡生、伏昔巴特、ngm282、gs9674、托匹非索、mn_001、lmb763、bi_1467335、msdc_0602、pf_05221304、df102、沙罗格列扎、bms986036、拉尼兰诺、索马鲁肽、硝唑尼特、gri_0621、eyp001、vk2809、纳美芬、lik066、mt_3995、依洛西巴特、纳莫德森、福雷芦单抗、sar425899、索格列净、edp_305、艾萨布特、吉卡宾、tern_101、kbp_042、pf_06865571、dur928、pf_06835919、ngm313、bms_986171、那马珠单抗、cer_209、nd_l02_s0201、rtu_1096、drx_065、ionis_dgat2rx、int_767、nc_001、seladepar、pxl770、tern_201、nv556、azd2693、sp_1373、vk0214、hepastem、tgftx4、rlbn1127、gkt_137831、ryi_018、cb4209-cb4211和jh_0920，或其任何组合。

44.一种鉴定患肝病或2型糖尿病的风险提高的受试者的方法，其中所述方法包括：

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子是剪接位点变体、终止获得变体、起始丧失变体、终止丧失变体、移码变体、或框内插入缺失变体、或编码截短的pde3b多肽的变体。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述pde3b预测功能丧失或错义变体核酸分子编码截短的pde3b多肽。

47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述受试者是pde3b参考，并且以大于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述肝病或2型糖尿病的所述治疗剂，并且施用pde3b抑制剂。

48.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述受试者对pde3b预测功能丧失或错义变体呈杂合，并且以等于或小于标准剂量的量向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制所述肝病或2型糖尿病的所述治疗剂，并且施用pde3b抑制剂。

49.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述pde3b抑制剂包含与pde3bmrna杂交的反义核酸分子、小干扰rna(sirna)或短发夹rna(shrna)。

50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述pde3b抑制剂包含cas蛋白和与pde3b基因组核酸分子内的指导rna(grna)识别序列杂交的grna。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述cas蛋白是cas9或cpf1。

52.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，其中所述grna识别序列位于seq idno:1内。

53.根据权利要求50或权利要求51所述的方法，其中原型间隔区邻近基序(pam)序列位于所述grna识别序列下游约2至6个核苷酸处。

54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述grna包含约17至约23个核苷酸。

55.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述grna识别序列包含根据seqid no:26-34中的任一者的核苷酸序列。

56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述肝病是脂肪肝病。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(afld)或非酒精性脂肪肝病(nafld)。

58.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝细胞癌。

59.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝硬化。

60.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝纤维化。

61.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述肝病是单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

62.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肝损伤。

63.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述用于治疗2型糖尿病的治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西他列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。

64.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述用于治疗肝病的治疗剂选自双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、泼尼松、硫唑嘌呤、干扰素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、青霉胺、曲恩汀、去铁胺、布美他尼、呋塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔和卡维地洛，或其任何组合。

65.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述肝病是脂肪变性、脂肪性肝炎或nash，并且所述治疗剂选自奥贝胆酸、司隆色替、艾拉菲诺、塞尼维罗、gr_md_02、mgl_3196、imm124e、花生酰氨基胆酸、gs0976、恩利卡生、伏昔巴特、ngm282、gs9674、托匹非索、mn_001、lmb763、bi_1467335、msdc_0602、pf_05221304、df102、沙罗格列扎、bms986036、拉尼兰诺、索马鲁肽、硝唑尼特、gri_0621、eyp001、vk2809、纳美芬、lik066、mt_3995、依洛西巴特、纳莫德森、福雷芦单抗、sar425899、索格列净、edp_305、艾萨布特、吉卡宾、tern_101、kbp_042、pf_06865571、dur928、pf_06835919、ngm313、bms_986171、那马珠单抗、cer_209、nd_l02_s0201、rtu_1096、drx_065、ionis_dgat2rx、int_767、nc_001、seladepar、pxl770、tern_201、nv556、azd2693、sp_1373、vk0214、hepastem、tgftx4、rlbn1127、gkt_137831、ryi_018、cb4209-cb4211和jh_0920，或其任何组合。

66.一种治疗或抑制肝病或2型糖尿病的治疗剂，所述治疗剂用于治疗作为pde3b参考的受试者或具有以下各者的受试者的所述肝病或2型糖尿病：

67.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述肝病是脂肪肝病。

68.根据权利要求67所述的治疗剂，其中所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(afld)或非酒精性脂肪肝病(nafld)。

69.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述肝病是肝细胞癌。

70.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述肝病是肝硬化。

71.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述肝病是肝纤维化。

72.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述肝病是单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

73.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述受试者患有肝损伤。

74.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述用于治疗2型糖尿病的治疗剂选自二甲双胍、胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈、罗格列酮、吡格列酮、西他列汀、沙格列汀、利格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、卡格列净、达格列净和恩格列净，或其任何组合。

75.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述用于治疗肝病的治疗剂选自双硫仑、纳曲酮、阿坎酸、泼尼松、硫唑嘌呤、干扰素、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、青霉胺、曲恩汀、去铁胺、布美他尼、呋塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔和卡维地洛，或其任何组合。

76.根据权利要求66所述的治疗剂，其中所述肝病是脂肪变性、脂肪性肝炎或nash，并且所述治疗剂选自奥贝胆酸、司隆色替、艾拉菲诺、塞尼维罗、gr_md_02、mgl_3196、imm124e、花生酰氨基胆酸、gs0976、恩利卡生、伏昔巴特、ngm282、gs9674、托匹非索、mn_001、lmb763、bi_1467335、msdc_0602、pf_05221304、df102、沙罗格列扎、bms986036、拉尼兰诺、索马鲁肽、硝唑尼特、gri_0621、eyp001、vk2809、纳美芬、lik066、mt_3995、依洛西巴特、纳莫德森、福雷芦单抗、sar425899、索格列净、edp_305、艾萨布特、吉卡宾、tern_101、kbp_042、pf_06865571、dur928、pf_06835919、ngm313、bms_986171、那马珠单抗、cer_209、nd_l02_s0201、r tu_1096、drx_065、ionis_dgat2rx、int_767、nc_001、seladepar、pxl770、tern_201、nv556、azd2693、sp_1373、vk0214、hepastem、tgftx4、rlbn1127、gkt_137831、ryi_018、cb4209-cb4211和jh_0920，或其任何组合。

77.一种治疗或抑制肝病或2型糖尿病的磷酸二酯酶3b(pde3b)抑制剂，所述抑制剂用于治疗作为pde3b参考或对以下各者呈杂合的受试者的所述肝病或2型糖尿病：

78.根据权利要求77所述的pde3b抑制剂，其中所述肝病是脂肪肝病。

79.根据权利要求78所述的pde3b抑制剂，其中所述脂肪肝病是酒精性脂肪肝病(afld)或非酒精性脂肪肝病(nafld)。

80.根据权利要求77所述的pde3b抑制剂，其中所述肝病是肝细胞癌。

81.根据权利要求77所述的pde3b抑制剂，其中所述肝病是肝硬化。

82.根据权利要求77所述的pde3b抑制剂，其中所述肝病是肝纤维化。

83.根据权利要求77所述的pde3b抑制剂，其中所述肝病是单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

84.根据权利要求77所述的pde3b抑制剂，其中所述受试者患有肝损伤。

85.根据权利要求77至84中任一项所述的pde3b抑制剂，其中所述pde3b抑制剂包含与pde3b mrna杂交的反义核酸分子、小干扰rna(sirna)或短发夹rna(shrna)。

86.根据权利要求77至84中任一项所述的pde3b抑制剂，其中所述pde3b抑制剂包含cas蛋白和与pde3b基因组核酸分子内的指导rna(grna)识别序列杂交的grna。

87.根据权利要求86所述的pde3b抑制剂，其中所述cas蛋白是cas9或cpf1。

88.根据权利要求86或权利要求87所述的pde3b抑制剂，其中所述grna识别序列位于seq id no:1内。

89.根据权利要求86或权利要求87所述的pde3b抑制剂，其中原型间隔区邻近基序(pam)序列位于所述grna识别序列下游约2至6个核苷酸处。

90.根据权利要求86至89中任一项所述的pde3b抑制剂，其中所述grna包含约17至约23个核苷酸。

91.根据权利要求86至90中任一项所述的pde3b抑制剂，其中所述grna识别序列包含根据seq id no:26-34中的任一者的核苷酸序列。