非肽靶向治疗剂及其用途的制作方法

本文描述非肽药物缀合物(npdc)以及使用此类药物缀合物作为癌症治疗剂、诊断剂或两者的方法。

背景技术：

1、赘生物是细胞的生长异常并且给人造成巨大的医疗负担，包括发病率和死亡率。赘生物包括：不表现出恶性特征并且通常不太可能变得危险的良性或非癌性赘生物(例如，腺瘤)；表现出诸如基因突变、正常功能丧失、快速分裂以及能够转移(侵入)至其他组织的特征的恶性赘生物；以及不确定或未知行为的赘生物。恶性赘生物(即，癌性实体瘤)是工业化国家的主要死亡原因。非癌性赘生物，包括良性腺瘤，也可能造成显著的发病率和死亡率。尽管标准治疗可以在肿瘤生长抑制以及甚至消除肿瘤方面取得显著效果，但是相比于健康组织，所应用的药物对恶性组织仅表现出轻微的选择性，并且它们的副作用限制了它们的功效和使用。在不影响健康组织的情况下特异性靶向赘生细胞是有效的实体瘤疗法所期望的。作为细胞表面受体的3大类之一，g蛋白偶联受体(gpcr)在肿瘤细胞中经常过表达，并且被认为是选择性肿瘤疗法的有希望的靶标。尽管在靶向细胞表面受体的肽-药物缀合物(pdc)治疗剂的情况下实现了进步，但是仍迫切需要克服由基于肽和蛋白质的靶向疗法强加的限制的治疗剂和诊断剂，所述限制诸如：不能穿透大型实体瘤、对蛋白酶和肽酶不稳定；不利的吸收、分布、代谢和排泄(adme)特性；和制造挑战。与合适的药物货物或有效载荷缀合的非肽配体代表了一类新型的选择性癌症治疗剂或诊断剂。

技术实现思路

1、本文描述了非肽药物缀合物及其在肿瘤治疗中的用途。本公开提供了一种用于肿瘤治疗的替代和改进方法。在一些实施方案中，本文所公开的非肽药物缀合物提供了一种相比于治疗指数窄的传统疗法而改进的用于靶向肿瘤细胞的方法。

2、在一个方面中，本文描述了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

3、np-l-q

4、式(i)

5、其中：

6、(a)np是与肿瘤细胞中表达的g蛋白偶联受体(gpcr)结合的非肽配体；

7、(b)有效载荷部分(q)包含化疗剂；并且

8、(c)接头(l)共价连接所述非肽配体np和所述有效载荷部分q；

9、其中所述接头l在允许np与所述肽或蛋白gpcr结合的位置处连接至np；并且其中在施用于哺乳动物时，所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐靶向表达所述gpcr的肿瘤细胞。

10、在一些实施方案中，gpcr是内源性多肽或蛋白质配体的受体。在一些实施方案中，gpcr是内源性肽或蛋白质激素或趋化因子的受体。

11、在一些实施方案中，np是与识别内源性肽或蛋白质激素的gpcr结合的小分子，所述内源性肽或蛋白质激素是：促肾上腺皮质激素(acth)、糊精、血管紧张素、心房钠尿肽(anp)、降钙素、胆囊收缩素(cck)、胃泌素、胃促生长素(ghrelin)、胰高血糖素、生长激素(gh)、卵泡刺激素(fsh)、胰岛素、瘦素、黑素细胞刺激素(msh)、催产素、甲状旁腺激素(pth)、催乳素、肾素、生长抑素、甲状腺刺激素(tsh)、促甲状腺激素释放激素(trh)、加压素(vasopressin)或血管活性肠肽(vip)。在一些实施方案中，np与识别内源性肽或蛋白质激素的gpcr结合，条件是gpcr不与神经降压素结合。

12、在一些实施方案中，gpcr是化学吸引物gpcr。在一些实施方案中，化学吸引物gpcr是：经典的gpcr，即甲酰肽受体(fpr1、fpr2或fpr3)、血小板激活因子受体(pafr)、激活的补体组分5a受体(c5ar)；或与cc趋化因子(β-趋化因子)、cxc趋化因子(α-趋化因子)、c趋化因子(γ趋化因子)或cx3c趋化因子(d-趋化因子)结合的趋化因子gpcr。

13、在一些实施方案中，gpcr为：血管紧张素受体；爱帕琳肽受体(apelin receptor)；蛙皮素受体；缓激肽受体；降钙素受体；趋化因子受体；缩胆囊素受体；促肾上腺皮质激素释放因子受体；甘丙肽受体(galanin receptor)；胃促生长素受体；胰高血糖素受体；糖蛋白激素受体；促性腺激素释放激素受体；亲吻素受体；黑皮素受体；胃动素受体；神经介肽u受体；神经肽ff/af受体；神经肽s受体；神经肽w/b受体；神经肽y受体；阿片样受体；阿立新受体；甲状旁腺激素受体；前动力蛋白受体；催乳素释放肽受体；qrfp受体；松弛素家族肽受体；生长抑素受体；速激肽受体；促甲状腺激素释放激素受体；尾加压素受体(urotensinreceptor)；加压素(vasopressin)和催产素受体；vip；或pacap受体。

14、在另一方面中，本文描述了一种用于治疗哺乳动物的肿瘤的方法，其包括向哺乳动物施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，肿瘤包括表达gpcr的肿瘤细胞。在一些实施方案中，包括肿瘤细胞的组织还包括不表达gpcr或表达gpcr的水平低于肿瘤细胞的非肿瘤细胞。在一些实施方案中，肿瘤细胞过表达gpcr。在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐靶向肿瘤的肿瘤细胞中表达的gpcr。在一些实施方案中，肿瘤细胞是实体瘤、腺瘤、肉瘤、癌或淋巴瘤的细胞。在一些实施方案中，肿瘤细胞是赘生物的细胞。

15、在一些实施方案中，良性或恶性的赘生物是基于细胞来源的类型并且包括实体瘤、腺瘤、肉瘤、癌或淋巴瘤。在一些实施方案中，患有恶性赘生物的哺乳动物患有肛门癌、膀胱癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、心脏癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、子宫癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

16、在一些实施方案中，实体瘤是内分泌肿瘤(即，源于内分泌)。在一些实施方案中，内分泌肿瘤是肾上腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、甲状旁腺肿瘤、垂体肿瘤或甲状腺癌。在一些实施方案中，肿瘤包括神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤包括生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)。

17、在一些实施方案中，患有良性赘生物的哺乳动物患有以下的腺瘤：结肠、肾、肾上腺、甲状腺、垂体、甲状旁腺、肝、乳房、阑尾、支气管、前列腺、皮脂腺或唾液腺。

18、在一些实施方案中，np是与肿瘤细胞中表达的生长抑素受体结合的非肽配体，并且其中np是包含4-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(苯基)吡啶结构基序或4-[(4αs,8αs)-八氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5-(苯基)吡啶结构基序的非肽配体；其中-l-q在所述吡啶的2位处连接至np。

19、在一些实施方案中，np具有式(ii)的结构，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：

20、

21、其中：

22、ra是

23、每个r1、r2、r3和r4独立地是氢、卤素、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4氟烷基、取代或未取代的c1-c4杂烷基、-cn、-n(r7)2或-or7；

24、r5是氢或取代或未取代的c1-c6烷基；

25、r6是氢、-or7、-n(r7)2、-cn、卤素、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；

26、或者r5和r6与其所连接的居间原子一起形成吗啉；

27、x1是不存在的、-o-、-s-、-n(r7)-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r7)-、-c(＝o)o-、-n(r7)c(＝o)-或杂环；并且

28、每个r7独立地是氢或取代或未取代的c1-c6烷基。

29、在一些实施方案中，np是与肿瘤细胞中表达的促性腺激素释放激素受体(gnrhr)结合的非肽配体；并且其中np是包含以下的非肽配体：n-{4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基}-5-[3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)氧基]-2-糠酰胺结构基序；n-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)氧基)-2-糠酰胺结构基序；或n-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-((3,3,6-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)氧基)呋喃-2-羧酰胺结构基序。

30、在一些实施方案中，np具有式(x)的结构，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：

31、

32、其中：

33、v是ch或n；并且w是ch或n；

34、t是不存在的、-ch2-、-ch(ch3)-或-c(ch3)2-；

35、x2是不存在的、-o-或-n(r7)-；并且

36、r7是氢或取代或未取代的c1-c6烷基。

37、在另一方面中，本文描述了一种将化疗剂靶向递送至哺乳动物中的肿瘤细胞的方法，其包括向患有肿瘤的哺乳动物施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

38、np-l-q

39、式(i)

40、其中：

41、(a)np是与肿瘤细胞中表达的g蛋白偶联受体(gpcr)结合的非肽配体；

42、(b)有效载荷部分(q)包含化疗剂；并且

43、(c)接头(l)共价连接所述非肽配体np和所述有效载荷部分q。

44、在一些实施方案中，肿瘤细胞存在于包含不表达靶向的gpcr或表达靶向的gpcr的水平低于肿瘤细胞中的表达水平的非肿瘤细胞的组织和/或器官中。在一些实施方案中，肿瘤细胞过表达gpcr。在一些实施方案中，肿瘤细胞过表达式(i)化合物靶向的gpcr。

45、在一些实施方案中，l是不可裂解的接头或可裂解的接头。

46、在一些实施方案中，np是与肿瘤细胞中表达的gpcr结合的非肽配体，其中gpcr是内源性肽或蛋白质激素的受体，并且肿瘤细胞是赘生物、实体瘤、腺瘤、肉瘤、癌或淋巴瘤的肿瘤细胞；q包含作为细胞毒性药物、激酶抑制剂或两者的化疗剂；l任选地是不可裂解的接头或可裂解的接头。在一些实施方案中，任选的可裂解的接头是酸敏感性接头、蛋白酶敏感性接头或谷胱甘肽敏感性接头。

47、在一些实施方案中，q包含作为表达gpcr的肿瘤细胞的细胞外环境中的细胞外蛋白的配体的化疗剂。在一些实施方案中，q包含作为抗有丝分裂剂、dna损伤剂、转录抑制剂或其组合的细胞毒性药物。在一些实施方案中，q包含作为抗有丝分裂剂的细胞毒性药物，并且其中抗有丝分裂剂是美登木素(maytansinoid)、紫杉烷、澳瑞他汀(auristatin)、生物碱、微管溶素(tubulysin)或埃博霉素；dna损伤剂、转录抑制剂或其组合是dna聚合酶抑制剂、dna复制抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，q包含作为dna损伤剂、转录抑制剂或其组合的细胞毒性剂，其中dna损伤剂、转录抑制剂或其组合是dna聚合酶抑制剂、dna复制抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或细胞毒性抗生素。在一些实施方案中，q包含作为细胞质酪氨酸激酶(ctk)、丝氨酸/苏氨酸激酶(s/t激酶)、脂质激酶(lk)或受体酪氨酸激酶(rtk)的抑制剂的激酶抑制剂。

48、在另一方面中，本文描述一种用于治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的哺乳动物施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或者有效量的包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

49、在另一方面中，本文描述一种用于用化疗剂治疗肿瘤的方法，其包括向患有肿瘤的哺乳动物施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或者有效量的包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

50、在一些实施方案中，哺乳动物患有肛门癌、膀胱癌、肠癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、心脏癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、子宫癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

51、在一些实施方案中，哺乳动物患有内分泌癌。在一些实施方案中，内分泌癌是肾上腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、甲状旁腺肿瘤、垂体肿瘤或甲状腺肿瘤。

52、在一些实施方案中，哺乳动物患有神经内分泌肿瘤。

53、在一些实施方案中，哺乳动物患有生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)。

54、在一些实施方案中，肿瘤包括腺瘤。在一些实施方案中，腺瘤是以下的腺瘤：结肠、肾、肾上腺、甲状腺、垂体、甲状旁腺、肝、乳房、阑尾、支气管、前列腺、皮脂腺或唾液腺。

55、本文还描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过静脉内施用、皮下施用或口服施用来施用于哺乳动物。

56、在本文所公开的任何实施方案中，哺乳动物是人。

57、通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，尽管指示特定实施方案，但是详细描述和特定实例仅通过说明的方式给出，因为通过此详细描述，本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。