治疗NASH和NAFLD的化合物的制作方法

本公开大体上涉及使用cot(大阪甲状腺癌)的调节剂治疗、稳定肝病，特别是非酒精性脂肪性肝炎(nash)或减轻其严重程度或进展的方法。

背景技术：

1、nash(有时称为脂肪坏死)最常见于40与60岁之间的患者，但也可能在所有年龄段发生。许多受影响的患者患有肥胖症、2型糖尿病(或葡萄糖不耐受症)、血脂异常和/或代谢综合征。从组织学上来看，nash与酒精性肝炎无法区分。因此，要诊断nash，必须排除潜在的饮酒行为。将单纯性脂肪变性与nash区分开来是很困难的，并且肝酶升高不是识别nash的敏感预测指标。代谢综合征(肥胖症、血脂异常、高血压和葡萄糖不耐受症)的存在增加了患者患有nash而非单纯性脂肪变性的可能性。对其发病机制知之甚少，但似乎与胰岛素抵抗(例如患有肥胖症或代谢综合征)有关。大多数患者无症状。虽然无创性诊断测试通常足够了，但肝活检仍然是金标准。治疗方法包括消除病因和风险因素；新疗法正在快速出现，但仍处于临床试验阶段。

2、生活方式改变和相关的减重可以改善nash，但这并不总是充分的，并且难以获得持续的效果。因此，迫切需要药物治疗。

技术实现思路

1、大阪甲状腺癌(cot)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是map激酶激酶激酶(map3k)家族的成员。其也被称为“tpl2”(肿瘤进展位点)，“map3k8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“est”(尤因肉瘤转化体)。cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。

2、如本文所示，tpl2(或cot)抑制剂减少胆碱缺乏高脂肪饮食(cdhfd)nash动物模型的纤维化。本文提供了用于治疗、稳定有需要的受试者肝纤维化或减轻其严重程度或进展的方法。

3、本文还提供了一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)或减轻其严重程度或进展的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制tpl2或cot的化合物。

4、本文还提供了一种用于减少受试者肝中免疫细胞浸润的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot的化合物。

5、本文还提供了一种用于减少肝中细胞因子产生的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot的化合物。

6、本文还提供了一种用于减轻肝硬化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot的化合物。

7、本文还提供了抑制cot的化合物的用途，用于制造用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)、硬化或用于减少由肝中脂肪积聚引起的肝炎症或肝损伤的药剂。

8、在本文描述的任何一种或多种方法或用途的某些实施方案中，该方法或用途进一步包括施用有效量的acc抑制剂。

技术特征：

1.一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)或减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括抑制nash导致的纤维化的进展。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述纤维化为f3至f4纤维化。

4.一种用于治疗、稳定受试者的非酒精性脂肪肝病(nafld)或减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物。

5.一种用于治疗、稳定受试者的肝硬化或减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物。

6.一种用于降低受试者的肝羟脯氨酸水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物。

7.一种用于降低受试者的肝脏胶原产生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物。

8.一种用于降低受试者的体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

10.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制cot的所述化合物为：

11.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制cot的所述化合物为：

12.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制cot的所述化合物为：

13.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种附加治疗剂。

14.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用两种或更多种的附加治疗剂。

15.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种选自可用于治疗和/或预防炎性、代谢性和/或纤维性病症或疾病的药剂的附加治疗剂。

16.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用一种或多种附加治疗剂，所述附加治疗剂选自凋亡信号调节激酶(ask-1)抑制剂、法尼醇x受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(pparα)激动剂、鱼油、乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂、tgfβ拮抗剂、lpar拮抗剂、sglt2抑制剂、tpl2抑制剂、或glp-1激动剂或它们的组合。

17.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述方法还包括施用有效量的acc抑制剂。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述acc抑制剂为：

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述acc抑制剂为：

20.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制cot的所述化合物通过静脉内、腹膜内、肠道外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过动脉内注射施用。

21.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中抑制cot的所述化合物以每剂约100mg至约1500mg范围内的剂量施用。

22.抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物的用途，用于制造治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、硬化或用于减少由肝中脂肪积聚引起的肝炎症或肝损伤的药剂。

23.抑制cot(大阪甲状腺癌)的化合物的用途，用于制造降低肝羟脯氨酸水平、减少肝脏胶原生成或降低体重、脂肪量、肝脏胆固醇或肝脏脂质中的一者或多者的药剂。

24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述药剂还包括使用一种或多种附加治疗剂。

25.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述药剂还包括使用两种或更多种的附加治疗剂。

26.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述药剂还包括使用acc抑制剂。

技术总结
本公开整体涉及使用COT(大阪甲状腺癌)的调节剂治疗、稳定肝病，特别是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或减轻其严重程度或进展的方法。

技术研发人员：D·G·布莱肯里奇,G·R·布达斯,R·古普塔,J·G·泰勒,M·R·沃尔,N·E·莱特
受保护的技术使用者：吉利德科学公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22