稳定的伐尼克兰剂型的制作方法

本技术是有关药物剂型及药物剂型制备的方法，其中该药物剂型含有伐尼克兰(varenicline)及其药学上可接受的盐类，例如：酒石酸盐(tartrate salt)。本发明的药物剂型在储存过程是稳定的。本发明的实施例所含任一伐尼克兰亚硝基不纯物(vareniclinenitroso impurity)应低于50ppm，优选为低于25ppm，更优选为低于20ppm。

背景技术：

1、美国专利公告号6,410,550、6,890,927及7,265,119已描述伐尼克兰及其药学上可接受的盐类，上述文献将通过引用纳入本文以作为参照。

2、伐尼克兰是一种烟碱受体局部促效剂(nicotinic receptor partial agonist)，伐尼克兰酒石酸盐已经由美国食品和药物管理局(fda)批准用作戒烟治疗的辅助剂，并以商品名销售。是一种口服锭剂，其包含伐尼克兰酒石酸盐、微晶纤维素、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、二氧化硅和硬脂酸镁。锭剂有white或blue包衣和一层clear的最外层包衣。中的伐尼克兰酒石酸盐可能会随着时间降解并形成亚硝基化合物(nitroso compounds)。亚硝基化合物也可能是合成伐尼克兰或生产剂型时产生的副产物。

3、含有伐尼克兰的固体口服剂型已描述于美国专利申请号2004/0235850及国际专利申请号wo 2004/103372，上述文献在此通过引用纳入本文以作为参照。

4、本发明是有关一种稳定的伐尼克兰固体口服剂型和制备稳定的伐尼克兰固体口服剂型的方法，其中该伐尼克兰固体口服剂型含有少于50ppm、优选少于25ppm、更优选少于20ppm的任何伐尼克兰亚硝基不纯物，包括n-亚硝基(n-nitroso)或亚硝胺[nitrosamine,(r1-n(-r2)-n＝o)]不纯物。

技术实现思路

1、本发明是有关一种稳定的伐尼克兰固体口服剂型和制备稳定的伐尼克兰固体口服剂型的方法，其中该伐尼克兰固体口服剂型含有低于50ppm、低于45ppm、低于40ppm、低于35ppm、低于30ppm、低于25ppm、低于20ppm、低于18.5ppm、低于15ppm、低于12.5ppm、低于10ppm、低于9ppm、低于8ppm、低于7ppm、低于6ppm、低于5ppm、低于4ppm、低于3ppm、低于2ppm和低于1ppm的任何伐尼克兰亚硝基化合物。

2、在某些实施例中，稳定的伐尼克兰固体口服剂型是锭剂，其中该锭剂是通过将伐尼克兰与药学上可接受的赋形剂进行干式造粒(dry granulating)、将伐尼克兰颗粒压制成锭剂、以水溶的保护性包衣材料进行锭剂包衣及可选择性的对保护性包衣(protectivecoating)做更进一步的装饰性包衣(cosmetic coating)制备而成，其中药学上可接受的赋形剂可例如为：润滑剂(lubricants)、填充剂(fillers)、黏合剂(binders)、崩散剂(disintegrants)、助流剂(glidants)、助溶剂(solubilizing agents)、矫味剂(flavoringagents)、ph调节剂(ph adjusting agents)、抗氧化剂(antioxidants)、螯合剂(chelatingagents)或前述的混合物。包衣锭剂可放在传统药物包装中，例如：附带或不附带干燥剂的聚乙烯(polyethylene)或聚丙烯(polypropylene)瓶子中，且瓶子是密封的。包衣锭剂也可放在传统的泡罩包装中。在某些实施例中，包衣锭剂可放置在具有高阻隔性泡罩膜的泡罩包装中，例如(聚-氯-三氟乙烯[(poly-chloro-tri-fluoroethylene,pctfe)]。

3、在某些实施例中，稳定的伐尼克兰固体口服剂型是通过先将伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与药学上可接受且具有低水分含量(low moisture content)的赋形剂混合(mixing)或掺合(blending)制备而成，其中药学上可接受的赋形剂例如：黏合剂、填充剂或稀释剂，而低水分含量例如：水分含量低于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。低水分含量赋形剂的例子包括但不限于：无水乳糖(anhydrous lactose)和磷酸钙(calciumphosphate)。伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与低水分赋形剂的重量比(weight ratio)至少为1:2或更大，例如：1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10或更大。在某些实施例中，低水分含量赋形剂应为多孔性或不规则形状且孔隙大于伐尼克兰或其药学上可接受的盐类的粒径(particle size)，使得伐尼克兰或其药学上可接受的盐类可在掺合步骤中进入低水分含量赋形剂的孔洞或缝隙中。伐尼克兰和低水分赋形剂这两种组分的混合，应使伐尼克兰和低水分赋形剂混合物在与其他药学上可接受的赋形剂掺合及/或造粒之前，其剂型中的伐尼克兰在低水分赋形剂中具有更均匀的分布及/或伐尼克兰可吸收(absorption)或吸附(adhesion)到低水分赋形剂的表面上。

4、伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与低水分赋形剂的掺合物可再与其它赋形剂进行干式造粒或掺合，上述其它赋形剂例如：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩散剂、助流剂、助溶剂、矫味剂、ph调节剂、抗氧化剂、螯合剂或前述的混合物。可将其颗粒(granules)压制成锭剂，或者，可将颗粒更进一步与其他外混颗粒的赋形剂掺合再压制成锭剂，其他外混颗粒的赋形剂例如：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩散剂、助流剂、增溶剂、矫味剂、ph调节剂、抗氧化剂、螯合剂或前述物质的混合物。

5、干式造粒的方法可为滚压(roll compaction)或槌击(slugging)。

6、在某些实施例中，用于制备本文所载剂型的散装(bulk)或粗制(raw)伐尼克兰或其药学上可接受的盐类应具有6ppm或更少、5ppm或更少、4ppm或更少、3ppm或更少、2ppm或更少或1ppm或更少的初始总亚硝胺含量(initial total nitrosamine content)。散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类的初始总亚硝胺含量应在开始生产程序之前至少30天、至少20天、至少14天、至少10天、至少7天、至少5天、至少4天、至少3天至少2天、至少1天(24小时)通过任何可接受的方法进行测定，并且优选地是在将散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与一种或多种赋形剂进行初始掺合、混合或造粒之前。

7、在某些实施例中，总生产时间或锭剂加工时间应少于60天，优选少于30天，更优选少于15天。在某些面向，总生产时间或锭剂加工时间是起始于药物和至少一种赋形剂的第一次组合，亦即混合或掺合；而结束于将药物和至少一种赋形剂压制成本发明的锭剂。加工时间还可能包括药物和至少一种赋形剂的初始称重、压制锭剂的包衣工艺、锭剂的包装及前述组合。

8、在某些实施例中，最终剂型应包装于瓶装或泡罩包装中。如果包装是瓶装，瓶子应保护剂型免于光照和湿气，且优选是附带干燥剂。如果包装是泡罩包装，泡罩可以由pvc或pctfe制成，并带有铝箔背衬(aluminum backing)。可将一个或多个泡罩卡(blistercards)放置于袋子中，且优选是放在附带干燥剂的金属箔袋中。