用于治疗1型糖尿病的方法与流程

本公开内容一般地涉及用于在有此需要的对象中治疗1型糖尿病(t1d)的方法和剂量方案。

背景技术：

1、1型糖尿病(type 1diabete，t1d)由胰岛中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫破坏而引起，其导致依赖于外源性胰岛素注射来生存。约160万美国人患有1型糖尿病，并且继哮喘之后，其仍然是儿童期最常见的疾病之一。尽管护理得到了改善，但大多数患t1d的患病个体仍无法始终如一地实现期望的血糖目标。对于患有1型糖尿病的个体，一直担心发病率和死亡率二者的风险升高。最近的两项研究指出，在10岁之前被诊断出的儿童会损失17.7个生命年，而成年被诊断的苏格兰男性和女性分别损失11和13个生命年。

2、因此，存在改进的t1d治疗方法和组合物的需要。

技术实现思路

1、一些方面涉及治疗临床1型糖尿病(t1d)的方法，其包括以大于约9000μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。一些方面涉及用于治疗临床1型糖尿病(t1d)的方法中的替利珠单抗，所述方法包括以超过约9000μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。

2、在一些实施方案中，总剂量为约9000至9500μg/m2。在一些实施方案中，总剂量为约9000至约14000μg/m2。

3、在一些实施方案中，提供了治疗1型糖尿病(t1d)的方法，其包括以约9000至约9500μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，提供了治疗1型糖尿病(t1d)的方法，其包括以约9000至约14000μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。

4、在一些实施方案中，12天疗程包括：在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天的每天850μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中总剂量为约9031μg/m2。

5、在一些实施方案中，12天疗程包括：在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天的每天840μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中总剂量为约9034μg/m2。

6、在一些实施方案中，所述方法可包括施用第一个和第二个12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，第一个和第二个12天疗程以约1至6个月、约2至5个月或约3个月的间隔施用。

7、在一些实施方案中，所述方法可包括向有此需要的对象施用第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗，每个疗程的总剂量超过约9000μg/m2。

8、在一些实施方案中，第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗包括：在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天每天850μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为约9031μg/m2。

9、在一些实施方案中，第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗包括：在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天每天840μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为约9034μg/m2。

10、在一些实施方案中，第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗以约12个月至约24个月的间隔施用。

11、在一些实施方案中，所述方法还可包括在施用每个12天疗程之后，测定tigit+klrg1+cd8+细胞相对于所有cd3+t细胞的水平的基线，监测tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平，并且当tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平返回至基线水平时，施用另外的12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的测定是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的监测是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的测定在每个12天疗程施用之后约1至6个月，约2至5个月或约3个月进行。在一些实施方案中，如果对象的所有cd3+t细胞中具有超过约10％的tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后的监测是每年一次的。在一些实施方案中，如果对象在所有cd8+t细胞中具有小于约10％的tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后的监测是每约3至6个月一次的。

12、在一些实施方案中，有此需要的对象在施用步骤之前的6周内已被诊断患有t1d。

13、在一些实施方案中，与治疗前水平相比，施用步骤使得胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合减少至少10％。

14、在一些实施方案中，每个剂量均是肠胃外施用的。

15、在一些实施方案中，每个剂量均是通过静脉内输注施用的。

16、在一些实施方案中，所述有此需要的对象为约8至17岁。

17、在一些实施方案中，所述有此需要的对象在混合膳食耐受测试(mixed mealtolerance test，mmtt)中具有≥0.2pmol/ml的峰值c肽水平。

18、在一些实施方案中，与接受安慰剂的对照相比，接受替利珠单抗的对象具有更高的平均c肽值。

19、在一些实施方案中，所述方法还包括在78周时在混合膳食耐受测试(mmtt)之后评估c肽的时间-浓度曲线下面积(auc)。

20、在一些实施方案中，在施用第一剂量之前，有此需要的对象具有至少20％的β细胞功能。

21、在一些实施方案中，胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合的减少是在12个月或更长的时期内的。

1.治疗1型糖尿病(t1d)的方法，其包括以约9000μg/m2至约9500μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。

2.治疗1型糖尿病(t1d)的方法，其包括以约9000μg/m2至约14000μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。

3.权利要求1所述的方法，其中所述12天疗程包括：在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天每天850μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为约9031μg/m2。

4.权利要求1所述的方法，其中所述12天疗程包括：在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天每天840μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为约9034μg/m2。

5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其包括施用第一个和第二个12天疗程的替利珠单抗。

6.权利要求5所述的方法，其中所述第一个和第二个12天疗程以约6个月的间隔施用。

7.权利要求5或6所述的方法，其还包括向所述有此需要的对象施用第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗，每个疗程的总剂量超过约9000μg/m2。

8.权利要求7所述的方法，其中所述第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗包括：在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天每天850μg/m2的一个剂量，并且其中所述每个疗程的总剂量为约9031μg/m2。

9.权利要求7所述的方法，其中所述第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗包括：在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量，在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量，以及在第3至12天每天840μg/m2的一个剂量，并且其中所述每个疗程的总剂量为约9034μg/m2。

10.权利要求7所述的方法，其中所述第三个或更多个12天疗程的替利珠单抗以约12个月至约24个月的间隔施用。

11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其包括在施用每个12天疗程之后，测定tigit+klrg1+cd8+细胞相对于所有cd3+t细胞的水平的基线，监测tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平，以及当tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平返回至基线水平时施用另外的12天疗程的替利珠单抗。

12.权利要求11所述的方法，其中tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的测定通过流式细胞术进行。

13.权利要求11所述的方法，其中tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的监测通过流式细胞术进行。

14.权利要求11所述的方法，其中所述tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的测定在施用每个12天疗程之后约1至6个月、约2至5个月或约3个月进行。

15.权利要求11所述的方法，其中如果所述对象的所有cd3+t细胞中有超过约10％的tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后的监测是每年一次的。

16.权利要求11所述的方法，其中如果所述对象的所有cd8+t细胞中有少于约10％的tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后的监测是每约3至6个月一次的。

17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述有此需要的对象在施用步骤之前的6周内被诊断患有t1d。

18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述施用步骤使得胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合减少至少10％。

19.权利要求1至18中任一项所述的方法，其中每个剂量是肠胃外施用的。

20.权利要求1至19中任一项所述的方法，其中每个剂量是通过静脉内输注施用的。

21.权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述有此需要的对象为约8至17岁。

22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述有此需要的对象在混合膳食耐受测试(mmtt)期间具有≥0.2pmol/ml的峰值c肽水平。

23.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中与接受安慰剂的对照相比，接受替利珠单抗的对象具有更高的平均c肽值。

24.权利要求1至23中任一项所述的方法，其包括在第78周时在混合膳食耐受测试(mmtt)之后评估c肽的时间-浓度曲线下面积(auc)。

25.权利要求1至24中任一项所述的方法，其中在施用所述第一剂量之前，所述有此需要的对象具有至少20％的β细胞功能。

26.权利要求1至25中任一项所述的方法，其中胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合的减少是在12个月或更长的时期内的。

27.用于在治疗1型糖尿病(t1d)的方法中使用的替利珠单抗，其包括以约9000μg/m2至约9500μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。

28.用于在治疗1型糖尿病(t1d)的方法中使用的替利珠单抗，其包括以约9000μg/m2至约14000μg/m2的总剂量向有此需要的对象施用12天疗程的替利珠单抗。