用于治疗听力损失的基因疗法构建体和方法与流程

本公开提供可用于治疗和/或预防听力损失的组合物和方法。更具体地，本公开提供可用于治疗和/或预防由strc基因的基因突变所引起的听力损失的组合物和方法。序列表本技术含有序列表，该序列表已经以ascii格式电子提交并且通过引用以其整体并入本文。所述ascii复本创建于2022年5月14日，命名为bn00002_0051_sl_st25.txt，并且大小为56kb。

背景技术：

1、听力损失是人类最常见的感官缺陷。根据世界卫生组织(who)发布的2018年致残性听力损失严重程度估计，全球有4.66亿人患有致残性听力损失(4.32亿成年人和3400万儿童)。到2030年，患有致残性听力损失的人数将增长至6.3亿，并且到2050年将超过9亿。患有致残性听力损失的人中有90％以上(4.2亿)居住在世界低收入地区(who全球听力损失盛行率估计，预防耳聋，who 2018)。

2、研究已经证明，超过50％的习语前聋是遗传性的。此类先天性听力损失和耳聋可能是传导性的、感音神经性的或两者结合的；综合征性的(与外耳或其他器官的畸形相关联或者与涉及其他器官系统的医学问题相关联)或非综合征性的(与外耳的可见异常或任何相关医学问题不相关联)；以及习语前的(在语言发育之前)或习语后的(在语言发育之后)。此外，研究已经显示，超过70％的先天性听力损失是非综合征性的。针对非综合征性耳聋的不同基因座被指定为dfn(针对deafness(聋人))。基于遗传模式来命名基因座：dfna(常染色体显性)、dfnb(常染色体隐性)和dfnx(x染色体连锁)。上述命名后面的数字反应基因定位和/或发现的顺序。在一般群体中，听力损失的盛行率随年龄而增加。这一改变反映了基因和环境的影响，以及环境触发与个体的遗传倾向之间的相互作用。

3、目前，针对那些患有致残性听力损失的人的治疗选项是听力辅助或人工耳蜗。人工耳蜗植入是一种常见的治疗方案，其相关医疗费用高，每位患者的终身费用超过1,000,000美元。人工耳蜗和听力辅助的终身费用对大多数人，并且特别是对于那些居住在低收入地区(患有致残性听力损失的人中大多数居住在那里)的人而言是令人望而却步的。遗憾的是，目前没有批准的治疗剂用于预防或治疗听力损失或耳聋。因此，亟需治疗性选项来提供针对听力损失的人工耳蜗和听力辅助的成本有效替代方案。

技术实现思路

1、本公开至少部分地基于以下发现：全长或接近全长的硬纤毛蛋白(stereocilin)(strc)可以在内耳特异性启动子(例如，小鼠或人myo7a启动子)的控制下被并入慢病毒载体中以在内耳细胞中产生strc的强劲表达，这能够拯救与strc失能突变相关联的表型。本文的技术提供经由基因疗法来拯救哺乳动物(例如，人)的strc失能突变的能力。本公开向罹患由strc突变所致的疾患的患者提供用于恢复strc功能的组合物和方法。

2、一方面，本公开提供一种慢病毒表达载体，其包括编码硬纤毛蛋白(strc)的核酸序列或其一部分；和可操作地链接至所述核酸序列的启动子。

3、在实施方案中，慢病毒表达载体是第三代自灭活(sin)慢病毒载体。在实施方案中，sin慢病毒载体缺乏野生型慢病毒长末端重复序列(ltr)增强子和启动子元件。

4、在实施方案中，启动子选自由strc启动子、myo7a启动子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子和pou4f3启动子组成的组。在实施方案中，启动子是myo7a。在实施方案中，启动子与seq id no:4或seq id no:6为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。任选地，myo7a启动子进一步包括myo7a增强子。任选地，myo7a启动子进一步包括myo7a增强子。在其中启动子与seq id no:4或seq id no:6为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的实施方案中，启动子可任选地进一步包括与seq id no:5为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的myo7a增强子。

5、在实施方案中，核酸与seq id no:1为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。在实施方案中，核酸编码与seq id no:2为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽。

6、一方面，本公开提供一种在治疗或预防听力损失的方法中使用的药物组合物，该药物组合物包含慢病毒表达载体，所述慢病毒表达载体包含与seq id no:1为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸，其中该核酸序列可操作地链接至与seq id no:4或seq id no:6为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸。

7、一方面，本公开提供一种细胞，其包含：慢病毒表达载体，所述慢病毒表达载体包含seq id no:1的核酸序列；和可操作地链接至该核酸的启动子。

8、在实施方案中，核酸与seq id no:1为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。

9、在实施方案中，启动子选自由strc启动子、myo7a启动子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子或pou4f3启动子组成的组。

10、在实施方案中，启动子是myo7a。在实施方案中，启动子与seq id no:4或seq idno:6为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。

11、在一些实施方案中，细胞是干细胞。在实施方案中，干细胞是诱导多能干细胞。

12、一方面，本公开提供一种用于治疗或预防听力损失的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药有效量的根据权利要求1所述的慢病毒载体的步骤。

13、在实施方案中，启动子选自由strc启动子、myo7a启动子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子或pou4f3启动子组成的组。在实施方案中，启动子是myo7a。在实施方案中，启动子与seq id no:4或seq id no:6为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。

14、在实施方案中，表达载体通过注射至所述受试者的内耳中来给药。

15、在实施方案中，注射方法选自由耳蜗造口术、圆窗膜、内淋巴囊、中阶、小管切开术、经由内淋巴囊的中阶、或其组合组成的组。

16、在实施方案中，受试者具有与听力损失相关联的一种或多种遗传风险因素。

17、在实施方案中，遗传风险因素中的一种选自由strc基因中的突变组成的组。

18、在实施方案中，受试者不表现出听力损失的任何临床指标。

19、一方面，本公开提供一种转基因小鼠，其包括引起听力损失的突变/变异，所述突变/变异选自由人的strc基因中的突变/变异组成的组。

20、本文公开一种表达载体，其包括seq id no:1或seq id no:2的核酸序列或与seqid no:1或seq id no:2的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列，其中该核酸序列可操作地链接至启动子。本文还公开一种在治疗或预防听力损失的方法中使用的药物组合物，该药物组合物包括表达载体，该表达载体具有seq id no:1或seq id no:2的核酸序列或与seq id no:1或seq id no:2的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列，其中该核酸序列可操作地链接至启动子。在一些实施方案中，该核酸序列与seq id no:1或seq id no:2的核酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％序列一致性。在一些实施方案中，表达载体选自慢病毒载体、腺相关病毒载体、腺病毒载体、单纯疱疹病毒载体、疫苗病毒载体或辅助者依赖性腺病毒载体。在一些实施方案中，载体是选自下列的慢病毒载体或腺相关病毒载体：aav2、aav2/anc80、aav5、aav6、aav6.2、aav7、aav8、aav9、aavrh8、aavrh10、aavrh39、aavrh43aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8或anc80。在一些实施方案中，aav载体可以是aav50混合壳体，当与anc80相比时，该混合壳体已经显示在成年动物的内毛细胞和外毛细胞中得到更好的转染。在一些实施方案中，启动子选自在早期发育时驱动可操作地链接的核酸的表达并且在整个生命期间维持表达的任何毛细胞启动子，例如，strc启动子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子、myo7a启动子或pou4f3启动子。在一些实施方案中，增强子可以是barhl1增强子(见例如，hou等人(2019)cell 8(5):458)。内源性strc启动子和增强子的示例显示在表1中。

21、表1

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23、

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25、本文公开一种具有表达载体的细胞，所述表达载体包括seq id no:1的核酸序列或与seq id no:1的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列，其中该核酸序列可操作地链接至启动子。在一些实施方案中，该核酸序列与seq id no:1的核酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或至少100％序列一致性。在一些实施方案中，细胞是干细胞。在一些实施方案中，干细胞是诱导多能干细胞。

26、本文公开一种用于治疗或预防听力损失的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药有效量的表达载体，所述表达载体包括seq id no:1的核酸序列或与seq id no:1的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列，其中该核酸序列可操作地链接至启动子。在一些实施方案中，该核酸序列与seq id no:1的核酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％序列一致性。在一些实施方案中，表达载体选自慢病毒载体、腺相关病毒载体、腺病毒载体、单纯疱疹病毒载体、疫苗病毒载体、辅助者依赖性腺病毒载体。在一些实施方案中，载体是选自下列的慢病毒载体或腺相关病毒载体：aav2、aav2/anc80、aav5、aav6、aav6.2、aav7、aav8、aav9、aavrh8、aavrh10、aavrh39、aavrh43、aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、anc80或aav50。在一些实施方案中，启动子选自在早期发育时驱动可操作地链接的核酸序列的表达并且在整个生命期间维持表达的任何毛细胞启动子，例如，strc启动子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子、myo7a启动子或pou4f3启动子。在一些实施方案中，将表达载体例如通过注射给药至受试者的内耳中。一些实施方案中，递送方法选自耳蜗造口术、圆窗膜、小管切开术或其组合(见例如，erin e.leary swan,等人,inner ear drugdelivery for auditory applications；adv drug deliv rev.2008december 14；60(15):1583–1599)。在一些实施方案中，将表达载体经由内淋巴囊递送至中阶中(见例如，colletti v,等人,evidence of gadolinium distribution from the endolymphaticsac to the endolymphatic compartments of the human inner ear,audiolneurootol,2010；15(6):353-63；marco mandalà,md,等人,induced endolymphatic flowfrom the endolymphatic sac to the cochlea in ménière's disease,otolaryngology–head and neck surgery(2010)143,673-679；yamasoba t,等人,innerear transgene expression after adenoviral vector inoculation in theendolymphatic sac,hum gene ther.1999mar 20；10(5):769-74)。在一些实施方案中，受试者具有与听力损失相关联的一种或多种遗传风险因素。在一些实施方案中，遗传风险因素中的一种是strc基因中的突变。在一些实施方案中，strc基因中的突变选自已知引起听力损失的任何一种或多种strc突变(见例如，表4)。在一些实施方案中，受试者不表现出听力损失的任何临床指标。

27、在一些实施方案中，将本文所述的表达载体与包含其他核酸序列的一种或多种表达载体且/或与用于治疗听力损失的一种或多种其他活性药剂作为组合疗法给药。例如，组合疗法可包括具有seq id no:1的核酸序列的第一表达载体和具有核酸序列的第二表达载体，其中将两种表达载体作为组合疗法的一部分给药至受试者以治疗听力损失。

28、本文公开一种具有人strc基因的转基因小鼠，该基因具有选自已知引起听力损失的任何一种或多种strc突变的突变(见例如，表4)。

29、定义

30、“变化”意为增加或减少。“变化”可以少至1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％或40％、50％、60％，或甚至多至75％、80％、90％或100％。

31、“生物样品”意为来自生物体的任何组织、细胞、液体或其他材料。

32、“基本上一致”意为多肽或核酸分子表现出至少50％的与参考氨基酸序列(例如，本文所述氨基酸序列中的任何一个)或核酸序列(例如，本文所述核酸序列中的任何一个)的一致性。优选地，此序列在氨基酸水平上或核酸水平上具有与用于比对的序列的至少70％、更优选80％或85％、且更优选90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或甚至99％的一致性。

33、“融合蛋白”意为经工程化改造的多肽，其将从两种或更多种其他蛋白质提取的序列元件组合。

34、如本文所用，术语“转染”是指例如通过使用阳离子脂质媒介物和/或通过电穿孔或其他本领域公认的转染手段将核酸(一般是dna或rna)递送至细胞的细胞质或细胞核。

35、“转导”意为通过使用病毒递送(例如经由慢病毒递送载体/质粒)或其他本领域公认的转导手段将核酸(一般是dna或rna)递送至细胞的细胞质或细胞核。

36、如本文所用，术语“质粒”是指由旨在引导所靶向细胞的转化的遗传物质构成的经工程化改造的构建体。质粒由质粒主链组成。如本文所用，“质粒主链”含有与其他必要遗传元件定位且依序取向的多个遗传元件，使得核酸匣中的核酸可以被转录并且在必要时在经转染或转导的细胞中被转译。如本文所用，术语质粒可以是指源自质粒载体、粘粒、噬菌粒或噬菌体的核酸，例如dna，编码特定基因的核酸的一个或多个片段可以插入或克隆到该质粒中。

37、如本文所用，“病毒载体”是通过将病毒基因组的一部分包括在载体内而物理上并入病毒颗粒中的载体，例如，封装信号，并且不仅仅是dna或取自病毒核酸的一部分的定位基因。因此，尽管病毒基因组的一部分可以存在于本公开的质粒中，但该部分不导致该质粒并入病毒颗粒中，并且因此不能产生感染性病毒颗粒。

38、如本文所用，术语“载体”是指任何遗传元件，诸如质粒、噬菌体、转座子、粘粒、染色体、病毒、病毒体等，其能够在与适当控制元件缔合时进行复制并且可以在细胞之间转移基因序列。因此，该术语包括克隆和表达媒介物以及病毒载体。

39、如本文所用，术语“整合载体”是指经由整合酶完成其整合或插入到核酸(例如，染色体)中的载体。“整合载体”的示例包括但不限于，逆转录病毒载体、转座子和腺相关病毒载体。

40、如本文所用，术语“整合的”是指被稳定地插入到宿主细胞基因组中(即，染色体中)的载体。

41、如本文所用，术语“外源性基因”是指在自然界不存在于宿主生物体或细胞中的基因或者被人工并入到宿主生物体或细胞中的基因。

42、术语“基因”是指一种核酸(例如，dna或rna)序列，其包含产生前体或多肽(例如，strc)所必需的编码序列。该多肽可以由全长编码序列或由该编码序列的任何部分编码，只要该全长或片段的所希望活性或功能性质(例如，改善的毛细胞存活和毛细胞功能)保留即可。该术语还涵盖结构性基因的编码区并且包括定位在邻近5'和3'端两处的编码区的序列，该序列在每一端与编码区相距约1kb或更长，使得该基因对应于全长mrna的长度。定位在编码区的5'并且存在于mrna上的序列称为5'未转译序列。定位在编码区的3'或下游并且存在于mrna上的序列称为3'未转译序列。术语“基因”涵盖基因的cdna和基因组形式两者。基因的基因组形式或克隆物含有被称为“内含子”或“间插区”或“间插序列”的非编码序列中断的编码区。内含子是基因的链段，其转录为细胞核rna(hnrna)；内含子可含有调控元件诸如增强子。内含子从细胞核或初级转录物中去除或“剪接掉”；因此内含子在信使rna(mrna)转录物中不存在。mrna在转译期间起作用，以指定新生多肽中氨基酸的序列或顺序。

43、如本文所用，术语“基因表达”是指通过基因的“转录”(即，经由rna聚合酶的酶促作用)将基因中编码的遗传信息转化为rna(例如，mrna、rrna、trna或snrna)的过程，而对于蛋白质编码基因，则通过mrna的“转译”转化为蛋白质。基因表达可以在该过程中的很多阶段进行调控。“上调”或“活化”是指增加基因表达产物(即，rna或蛋白质)的产生的调控，而“下调”或“阻遏”是指减少产生的调控。牵涉到上调或下调中的分子(例如，转录因子)往往分别称为“活化因子”或“阻遏因子”。

44、在本文中，“氨基酸序列”是指天然存在的蛋白质分子的氨基酸序列的情况下，“氨基酸顺序”和类似术语诸如“多肽”或“蛋白质”并不意味着将氨基酸序列限制为与所述蛋白质分子相关联的完整的天然氨基酸序列。

45、如本文所用，术语“核酸分子编码”、“dna序列编码”、“dna编码”、“rna序列编码”和“rna编码”是指脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸沿着脱氧核糖核酸或核糖核酸的链的顺序或序列。这些脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的顺序决定了沿着多肽(蛋白质)链的氨基酸顺序。因此，dna或rna序列编码该氨基酸序列。

46、如本文所用，术语“变体”当参考蛋白质使用时是指由部分同源性核酸编码的蛋白质，使得该蛋白质的氨基酸序列变动。如本文所用，术语“变体”涵盖由具有不导致蛋白质功能改变的保守型和非保守型氨基酸替换的同源基因编码的蛋白质，以及由具有造成减少的(例如，无效突变)蛋白质功能或增加的蛋白质功能的氨基酸替换的同源基因编码的蛋白质。

47、如本文所用，术语“在可操作的组合中”、“以可操作的顺序”和“可操作地链接”是指核酸序列以这样的方式键联，使得产生能够引导给定基因的转录和/或所希望蛋白质分子的合成的核酸分子。该术语还指氨基酸序列以这样的方式键联，使得产生功能性蛋白质。

48、如本文所用，术语“调控元件”是指一种遗传元件，其控制核酸序列表达的一些方面。例如，启动子是一种调控元件，其促进可操作地链接的编码区的转录的启动。其他调控元件是剪接信号、聚腺苷酸化信号、终止信号、rna输出元件、内部核糖体进入位点等。

49、真核细胞中的转录控制信号包括“启动子”和“增强子”元件。启动子和增强子由dna序列的短阵列组成，这些序列与牵涉到转录中的细胞蛋白质特异性地相互作用(maniatis等人,(1987)science236:1237)。启动子和增强子元件已经从多种真核生物来源(包括酵母、昆虫和哺乳动物细胞中的基因)以及病毒分离(类似的控制元件(即，启动子)也见于原核细胞中)。特定启动子和增强子的选择取决于待使用何种细胞类型来表达感兴趣的蛋白质。一些真核启动子和增强子具有广泛的宿主范围，而其他的则在有限的细胞类型子集中发挥作用(关于综述，见voss等人,(1986)trends biochem.sci.,11:287；和maniatis等人，同上)。例如，sv40早期基因增强子在来自多种哺乳动物物种的多种细胞类型中非常活跃并且已经广泛用于蛋白质在哺乳动物细胞中的表达(dijkema等人,(1985)embo j.4:761)。在广范围哺乳动物细胞类型中活跃的启动子/增强子元件的另两个示例是来自人延长因子1α基因的那些(uetsuki等人,(1989)j.biol.chem.,264:5791；kim等人,(1990)gene 91:217；以及mizushima and nagata,(1990)nuc.acids.res.,18:5322)以及劳斯肉瘤病毒(gorman等人,(1982)proc.natl.acad.sci.usa 79:6777)和人巨细胞病毒(boshart等人,(1985)cell 41:521)的长末端重复序列。

50、如本文所用，术语“启动子/增强子“表示dna的链段，其含有能够提供启动子和增强子两种功能的序列(即，由启动子元件和增强子元件提供的功能，关于这些功能的讨论见上文)。例如，逆转录病毒的长末端重复序列含有启动子和增强子两种功能。增强子/启动子可以是“内源性的”或“外源性的”或“异源性的”。“内源性”启动子/增强子是天然地与基因组中的给定基因链接的启动子/增强子。“外源性”或“异源性”增强子/启动子是指通过基因操作(即，分子生物学技术诸如克隆和重组)与基因并置，使该基因的转录由所链接的增强子/启动子引导的增强子/启动子。

51、如本文所用，术语“启动子”、“启动子元件”或“启动子序列”是指一种dna序列，其在连接至感兴趣的核苷酸序列时能够控制该感兴趣的核苷酸序列转录为mrna。启动子典型地(但不一定)定位在感兴趣的核苷酸序列的5'(即，上游)，该启动子控制该感兴趣的核苷酸转录为mrna，并且提供用于被rna聚合酶特异性结合的位点和用于启动转录的其他转录因子。

52、启动子可以是组成型的或可调控的。术语“组成型的”当参考启动子使用时意为该启动子能够在不存在刺激(例如，热冲击、化学品等)的情况下引导经可操作地链接的核酸序列的转录。相比之下，“可调控的”启动子是能够在存在刺激(例如，热冲击、化学品等)的情况下引导经可操作地链接的核酸序列的一定水平的转录的启动子，该水平不同于该可操作地链接的核酸序列在不存在刺激的情况下的转录水平。本领域还已知某些启动子在这样的启动子的控制下赋予核酸序列表达组织特异性和/或时间/发育特异性。

53、如本文所用，术语“逆转录病毒”是指一种逆转录病毒颗粒，其能够进入细胞(即，该颗粒含有膜相关蛋白诸如包膜蛋白或病毒g糖蛋白，该蛋白质可结合至宿主细胞表面并且促进该病毒颗粒进入宿主细胞的细胞质中)并且将该逆转录病毒基因组(作为双链前病毒)整合到宿主细胞的基因组中。术语“逆转录病毒”涵盖肿瘤病毒亚科(例如，莫洛尼鼠白血病病毒(momlv，本文中也简写为“mlv”)、莫洛尼鼠肉瘤病毒(momsv)和小鼠乳腺肿瘤病毒(mmtv))、泡沫病毒亚科和慢病毒亚科(例如，人免疫缺陷病毒、猿猴免疫缺陷病毒、马感染贫血病毒和山羊关节炎-脑炎病毒；见，例如，美国专利号5,994,136和6,013,516，其两者均通过引用并入本文)。

54、如本文所用，术语“逆转录病毒载体”是指已经被修饰以表达感兴趣的基因的逆转录病毒。逆转录病毒载体可用于通过利用病毒感染过程而有效地将基因转移至宿主细胞中。克隆(即，使用分子生物学技术插入)到逆转录基因组中的外来的或异源性基因可以被有效地递送至宿主细胞，该宿主细胞易被该逆转录病毒感染。

55、如本文所用，术语“慢病毒载体”是指源自慢病毒亚科家族(例如，人免疫缺陷病毒、猿猴免疫缺陷病毒、马感染贫血病毒和山羊关节炎-脑炎病毒)的逆转录病毒载体，其能够整合到非分裂细胞中(见，例如，美国专利号5,994,136和6,013,516，其两者均通过引用并入本文)。

56、如本文所用，术语“腺相关病毒(aav)载体”是指衍生自腺相关病毒血清型的载体，包括但不限于aav-1、aav-2、aav-3、aav-4、aav-5、aav-6、aav-7、aav-8、aav-9等。aav载体可具有整体或部分缺失的一个或多个aav野生型基因(优选地，rep和/或cap基因)，但保留功能性侧翼itr序列。

57、如本文所用，术语“体外”是指人工环境以及在人工环境内发生的过程或反应。体外环境可由试管和细胞培养物组成但不限于此。术语“体内”是指天然环境(例如，动物或细胞)以及在天然环境中发生的过程或反应。

58、如本文所用，术语“宿主细胞”是指任何真核细胞(例如，哺乳动物细胞、鸟细胞、两栖动物细胞、植物细胞、鱼细胞和昆虫细胞)，无论其位于体外或体内。

59、术语“给药”是指将物质引入受试者体内。通常，可使用任何给药途径，包括例如肠胃外(例如，静脉内)、口服、外用、皮下、腹膜内、动脉内、吸入、阴道、直肠、鼻腔、引入到脑脊液中或吸入到体腔内。在一些实施方案中，给药是口服的。此外或作为另一种选择，在一些实施方案中，给药是肠胃外的。在一些实施方案中，给药是静脉内的。

60、“药物”意为任何小化合物(例如，小分子)、抗体、核酸分子或多肽或其片段或者细胞治疗剂诸如同种异体移植和/或cart细胞疗法。

61、“strc核酸分子”意为编码strc多肽的多核苷酸。示例性strc核酸分子与下列序列(例如，nm_153700)(seq id no:1)为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同：

62、>nm_153700

63、gccctgccctcacctggctatcccacacaggtgagaataaccagaactcacctccggtaccagtgttcacttggaaacatggctctcagcctctggcccctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgtcctttgcagtgactctggcccctactgggcctcattccctggaccctggtctctccttcctgaagtcattgctctccactctggaccaggctccccagggctccctgagccgctcacggttctttacattcctggccaacatttcttcttcctttgagcctgggagaatgggggaaggaccagtaggagagcccccacctctccagccgcctgctctgcggctccatgattttctagtgacactgagaggtagccccgactgggagccaatgctagggctgctaggggatatgctggcactgctgggacaggagcagactccccgagatttcctggtgcaccaggcaggggtgctgggtggacttgtggaggtgctgctgggagccttagttcctgggggcccccctaccccaactcggcccccatgcacccgtgatgggccgtctgactgtgtcctggctgctgactggttgccttctctgctgctgttgttagagggcacacgctggcaagctctggtgcaggtgcagcccagtgtggaccccaccaatgccacaggcctcgatgggagggaggcagctcctcactttttgcagggtctgttgggtttgcttaccccaacaggggagctaggctccaaggaggctctttggggcggtctgctacgcacagtgggggcccccctctatgctgcctttcaggaggggctgctccgtgtcactcactccctgcaggatgaggtcttctccattttggggcagccagagcctgataccaatgggcagtgccagggaggtaaccttcaacagctgctcttatggggcgtccggcacaacctttcctgggatgtccaggcgctgggctttctgtctggatcaccacccccaccccctgccctccttcactgcctgagcacgggcgtgcctctgcccagagcttctcagccgtcagcccacatcagcccacgccaacggcgagccatcactgtggaggccctctgtgagaaccacttaggcccagcaccaccctacagcatttccaacttctccatccacttgctctgccagcacaccaagcctgccactccacagccccatcccagcaccactgccatctgccagacagctgtgtggtatgcagtgtcctgggcaccaggtgcccaaggctggctacaggcctgccacgaccagtttcctgatgagtttttggatgcgatctgcagtaacctctccttttcagccctgtctggctccaaccgccgcctggtgaagcggctctgtgctggcctgctcccaccccctaccagctgccctgaaggcctgccccctgttcccctcaccccagacatcttttggggctgcttcttggagaatgagactctgtgggctgagcgactgtgtggggaggcaagtctacaggctgtgccccccagcaaccaggcttgggtccagcatgtgtgccagggccccaccccagatgtcactgcctccccaccatgccacattggaccctgtggggaacgctgcccggatgggggcagcttcctggtgatggtctgtgccaatgacaccatgtatgaggtcctggtgcccttctggccttggctagcaggccaatgcaggataagtcgtgggggcaatgacacttgcttcctagaagggctgctgggcccccttctgccctctctgccaccactgggaccatccccactctgtctgacccctggccccttcctccttggcatgctatcccagttgccacgctgtcagtcctctgtcccagctcttgctcaccccacacgcctacactatctcctccgcctgctgaccttcctcttgggtccaggggctgggggcgctgaggcccaggggatgctgggtcgggccctactgctctccagtctcccagacaactgctccttctgggatgcctttcgcccagagggccggcgcagtgtgctacggacgattggggaatacctggaacaagatgaggagcagccaaccccatcaggctttgaacccactgtcaaccccagctctggtataagcaagatggagctgctggcctgctttagtcctgtgctgtgggatctgctccagagggaaaagagtgtttgggccctgcagattctagtgcaggcgtacctgcatatgcccccagaaaacctccagcagctggtgctttcagcagagagggaggctgcacagggcttcctgacactcatgctgcaggggaagctgcaggggaagctgcaggtaccaccatccgaggagcaggccctgggtcgcctgacagccctgctgctccagcggtacccacgcctcacctcccagctcttcattgacctgtcaccactcatccctttcttggctgtctctgacctgatgcgcttcccaccatccctgttagccaacgacagtgtcctggctgccatccgggattacagcccaggaatgaggcctgaacagaaggaggctctggcaaagcgactgctggcccctgaactgtttggggaagtgcctgcctggccccaggagctgctgtgggcagtgctgcccctgctcccccacctccctctggagaactttttgcagctcagccctcaccagatccaggccctggaggatagctggccagcagcaggtctggggccagggcatgcccgccatgtgctgcgcagcctggtaaaccagagtgtccaggatggtgaggagcaggtacgcaggcttgggcccctcgcctgtttcctgagccctgaggagctgcagagcctagtgcccctgagtgatccaacggggccagtagaacgggggctgctggaatgtgcagccaatgggaccctcagcccagaaggacgggtggcatatgaacttctgggtgtgttgcgctcatctggaggagcggtgctgagcccccgggagctgcgggtctgggcccctctcttctctcagctgggcctccgcttccttcaggagctgtcagagccccagcttagagccatgcttcctgtcctgcagggaactagtgttacacctgctcaggctgtcctgctgcttggacggctccttcctaggcacgatctatccctggaggaactctgctccttgcaccttctgctaccaggcctcagcccccagacactccaggccatccctaggcgagtcctggtcggggcttgttcctgcctggcccctgaactgtcacgcctctcagcctgccagaccgcagcactgctgcagacctttcgggttaaagatggtgttaaaaatatgggtacaacaggtgctggtccagctgtgtgtatccctggtcagcctattcccaccacctggccagactgcctgcttcccctgctcccattaaagctgctacaactggattccttggctcttctggcaaatcgaagacgctactgggagctgccctggtctgagcagcaggcacagtttctctggaagaagatgcaagtacccaccaaccttaccctcaggaatctgcaggctctgggcaccctggcaggaggcatgtcctgtgagtttctgcagcagatcaactccatggtagacttccttgaagtggtgcacatgatctatcagctgcccactagagttcgagggagcctgagggcctgtatctgggcagagctacagcggaggatggcaatgccagaaccagaatggacaactgtagggccagaactgaacgggctggatagcaagctactcctggacttaccgatccagttgatggacagactatccaatgaatccattatgttggtggtggagctggtgcaaagagctccagagcagctgctggcactgacccccctccaccaggcagccctggcagagagggcactacaaaacctggctccaaaggagactccagtctcaggggaagtgctggagaccttaggccctttggttggattcctggggacagagagcacacgacagatccccctacagatcctgctgtcccatctcagtcagctgcaaggcttctgcctaggagagacatttgccacagagctgggatggctgctattgcaggagtctgttcttgggaaaccagagttgtggagccaggatgaagtagagcaagctggacgcctagtattcactctgtctactgaggcaatttccttgatccccagggaggccttgggtccagagaccctggagcggcttctagaaaagcagcagagctgggagcagagcagagttggacagctgtgtagggagccacagcttgctgccaagaaagcagccctggtagcaggggtggtgcgaccagctgctgaggatcttccagaacctgtgccaaattgtgcagatgtacgagggacattcccagcagcctggtctgcaacccagattgcagagatggagctctcagactttgaggactgcctgacattatttgcaggagacccaggacttgggcctgaggaactgcgggcagccatgggcaaagcaaaacagttgtggggtcccccccggggatttcgtcctgagcagatcctgcagcttggtaggctcttaataggtctaggagatcgggaactacaggagctgatcctagtggactggggagtgctgagcaccctggggcagatagatggctggagcaccactcagctccgcattgtggtctccagtttcctacggcagagtggtcggcatgtgagccacctggacttcgttcatctgacagcgctgggttatactctctgtggactgcggccagaggagctccagcacatcagcagttgggagttcagccaagcagctctcttcctcggcaccctgcatctccagtgctctgaggaacaactggaggttctggcccacctacttgtactgcctggtgggtttggcccaatcagtaactgggggcctgagatcttcactgaaattggcaccatagcagctgggatcccagacctggctctttcagcactgctgcggggacagatccagggcgttactcctcttgccatttctgtcatccctcctcctaaatttgctgtggtgtttagtcccatccaactatctagtctcaccagtgctcaggctgtggctgtcactcctgagcaaatggcctttctgagtcctgagcagcgacgagcagttgcatgggcccaacatgagggaaaggagagcccagaacagcaaggtcgaagtacagcctggggcctccaggactggtcacgaccttcctggtccctggtattgactatcagcttccttggccacctgctatgagcctgtctctacagtagaaggagattgtggggagagaaatcttaagtcataatgaataaagtgcaaacagaagtgcatcctgattattttcagaagctgatgaggaata

64、“strc多肽”意为与下列序列(例如np_714544.1)(seq id no:2)至少95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽或其片段。

65、>np_714544.1

66、malslwplllllllllllsfavtlaptgphsldpglsflksllstldqapqgslsrsrfftflanisssfepgrmgegpvgeppplqppalrlhdflvtlrgspdwepmlgllgdmlallgqeqtprdflvhqagvlgglvevllgalvpggpptptrppctrdgpsdcvlaadwlpslllllegtrwqalvqvqpsvdptnatgldgreaaphflqgllglltptgelgskealwggllrtvgaplyaafqegllrvthslqdevfsilgqpepdtngqcqggnlqqlllwgvrhnlswdvqalgflsgspppppallhclstgvplprasqpsahisprqrraitvealcenhlgpappysisnfsihllcqhtkpatpqphpsttaicqtavwyavswapgaqgwlqachdqfpdefldaicsnlsfsalsgsnrrlvkrlcagllppptscpeglppvpltpdifwgcflenetlwaerlcgeaslqavppsnqawvqhvcqgptpdvtasppchigpcgercpdggsflvmvcandtmyevlvpfwpwlagqcrisrggndtcflegllgpllpslpplgpsplcltpgpfllgmlsqlprcqssvpalahptrlhyllrlltfllgpgaggaeaqgmlgralllsslpdncsfwdafrpegrrsvlrtigeyleqdeeqptpsgfeptvnpssgiskmellacfspvlwdllqreksvwalqilvqaylhmppenlqqlvlsaereaaqgfltlmlqgklqgklqvppseeqalgrltalllqryprltsqlfidlsplipflavsdlmrfppsllandsvlaairdyspgmrpeqkealakrllapelfgevpawpqellwavlpllphlplenflqlsphqiqaledswpaaglgpgharhvlrslvnqsvqdgeeqvrrlgplacflspeelqslvplsdptgpvergllecaangtlspegrvayellgvlrssggavlsprelrvwaplfsqlglrflqelsepqlramlpvlqgtsvtpaqavlllgrllprhdlsleelcslhlllpglspqtlqaiprrvlvgacsclapelsrlsacqtaallqtfrvkdgvknmgttgagpavcipgqpipttwpdcllpllplkllqldslallanrrrywelpwseqqaqflwkkmqvptnltlrnlqalgtlaggmsceflqqinsmvdflevvhmiyqlptrvrgslraciwaelqrrmampepewttvgpelngldskllldlpiqlmdrlsnesimlvvelvqrapeqllaltplhqaalaeralqnlapketpvsgevletlgplvgflgtestrqiplqillshlsqlqgfclgetfatelgwlllqesvlgkpelwsqdeveqagrlvftlsteaisliprealgpetlerllekqqsweqsrvgqlcrepqlaakkaalvagvvrpaaedlpepvpncadvrgtfpaawsatqiaemelsdfedcltlfagdpglgpeelraamgkakqlwgpprgfrpeqilqlgrlliglgdrelqelilvdwgvlstlgqidgwsttqlrivvssflrqsgrhvshldfvhltalgytlcglrpeelqhisswefsqaalflgtlhlqcseeqlevlahllvlpggfgpisnwgpeifteigtiaagipdlalsallrgqiqgvtplaisvipppkfavvfspiqlssltsaqavavtpeqmaflspeqrravawaqhegkespeqqgrstawglqdwsrpswslvltisflghll

67、“strc基因组序列”意为编码strc多肽的基因组多核苷酸。示例性strc基因组序列与下列序列(例如，nc_000015.10)(seq id no:3)为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同：

68、>nc_000015.10

69、gccctgccctcacctggctatcccacacaggtgagaataaccagaactcacctccggtaccagtgttcacttggaaacatggctctcagcctctggcccctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgtcctttgcaggtaagaagaacagtgagcagaactggggatgaggaggagggtggctggaaaaagactttaagaatatggaggtgaacctgttagatagaaggacaaaggagagaggcagagacttgtgcaaaagggaaaaatgagggttaagaaaagcaggccaagacttactgtaggccagtgaaaggggttcagctcaccatcccctcacctcatctttagatccaggtagggaactgtgctcaggggcagggttgagtttgggctctgtgttcctctccttcagtgacctctggtttctctccttacagtgactctggcccctactgggcctcattccctggaccctggtctctccttcctgaagtcattgctctccactctggaccaggctccccagggctccctgagccgctcacggttctttacattcctggccaacatttcttcttcctttgagcctgggagaatgggggaaggaccagtaggagagcccccacctctccagccgcctgctctgcggctccatgattttctagtgacactgagaggtagccccgactgggagccaatgctagggctgctaggggatatgctggcactgctgggacaggagcagactccccgagatttcctggtgcaccaggcaggggtgctgggtggacttgtggaggtgctgctgggagccttagttcctgggggcccccctaccccaactcggcccccatgcacccgtgatgggccgtctgactgtgtcctggctgctgactggttgccttctctgctgctgttgttagagggcacacgctggcaagctctggtgcaggtgcagcccagtgtggaccccaccaatgccacaggcctcgatgggagggaggcagctcctcactttttgcagggtctgttgggtttgcttaccccaacaggggagctaggctccaaggaggctctttggggcggtctgctacgcacagtgggggcccccctctatgctgcctttcaggaggggctgctccgtgtcactcactccctgcaggatgaggtcttctccattttggggcagccagagcctgataccaatgggcagtgccagggaggtgagtgtggccagggctgggactgggatgtggcagggcaaggaaagtgaaattggggtagttttcttccttactctttccctcctaggtaaccttcaacagctgctcttatggtaagtaacaggagaccagttctgagggattgggcctggaaaatctggaggtgaagagctgaagacctcagcctctagagaggaaaactgatgggaggagtgtagtttagtggttttggggtgtgactgtctgggttggtgtcccagctccacctcttcctagccatatgaccttgagcaggttacatagtctttctatacctcagtttccccatttataaaatgagaatgataatattagttaccacagagttgttgcacccggttaaatgagttgatactgtgtatgcaaacgacttaaaaccgtgctggcacatagcgcttaataatgttagctagtaaagatgggatttggaaaataaggacacagctggattcctctacccccttactacttcagtacaacaatgccagacagtagttagacatattgagttgctgagcagatttcctaacatgaggcccgctgagggttgtgtttaagctatctaaaagcatacgaagaaaggagacagaagggggccaggtggacagaaagaattccaactggggcttctcctaggtgattttggaccttggcagggcagctttctcttttttgccccgttgcagcatttcaaccagtaacgcctaaactctcagggacctcgcttgtagaaaagcctatgcttgccatgccccttgagggctctgagtcagggtcagaatcttcagctggaggaaatgtgaactgaccagatcctgcctgctcctccctctgcacccaggggcgtccggcacaacctttcctgggatgtccaggcgctgggctttctgtctggatcaccacccccaccccctgccctccttcactgcctgagcacgggcgtgcctctgcccagagcttctcagccgtcagcccacatcagcccacgccaacggcgagccatcactgtggaggccctctgtgagaaccacttaggcccagcaccaccctacagcatttccaacttctccatccacttgctctgccagcacaccaagcctgccactccacagccccatcccagcaccactgccatctgccagacagctgtgtggtatgcagtgtcctgggcaccaggtgcccaaggctggctacaggcctgccacgaccagtttcctgatgagtttttggatgcgatctgcagtaacctctccttttcagccctgtctggctccaaccgccgcctggtgaagcggctctgtgctggcctgctcccaccccctaccagctgccctgaaggcctgccccctgttcccctcaccccagacatcttttggggctgcttcttggagaatgagactctgtgggctgagcgactgtgtggggaggcaagtctacaggctgtgccccccagcaaccaggcttgggtccagcatgtgtgccagggccccaccccagatgtcactgcctccccaccatgccacattggaccctgtggggaacgctgcccggatgggggcagcttcctggtgatggtctgtgccaatgacaccatgtatgaggtcctggtgcccttctggccttggctagcaggccaatgcaggataagtcgtgggggcaatgacacttgcttcctagaagggctgctgggcccccttctgccctctctgccaccactgggaccatccccactctgtctgacccctggccccttcctccttggcatgctatcccagttgccacgctgtcagtcctctgtcccagctcttgctcaccccacacgcctacactatctcctccgcctgctgaccttcctcttgggtccaggggctgggggcgctgaggcccaggggatgctgggtcgggccctactgctctccagtctcccagacaactgctccttctgggatgcctttcgcccagagggccggcgcagtgtgctacggacgattggggaatacctggaacaagatgaggagcagccaaccccatcaggctttgaacccactgtcaaccccagctctggtataagcaagatggagctgctggcctgctttagtgtgagtgctctgccagagggaaagctcctagaacagtgagaaggccctccaggggaattcctcgaatactcagaggcagtagtgtggggtagtagttgaagcacacagctctagagtcagacaggcttggattcatatcttggttctgtgaccagccttgaatgagttatttaacttctctgagcaatatttttctcgtctcatttataaactagggatgataatggtatatgagataatacatgctgtgggcttagcacagtgcatgatacacaaacatgcaataaatattaccttgttattcttttgggctctttgactctctcactttctgcaccagaaagaaaaaggatcaagttagaggactctaaatttttcccctagagagtgagaattggaggctggcagaatacaggaagataaggtaggaatgagaaagattcagggacactaccaatcagaagactttggttctaggttcaactgtgccacaaattagtgtgatcttaggcaagcaatttcatttagtttttctgggcttcagtttttagtctgtagaatggaggggtgagaatatgttaaacaccataattaattcactgagtgcctattatatgcaaggcactttgctaggttctgtaggatatataaagatttcttactccatgttggggccacctttttcaaaccctgggcccagtaaaatggaattagatagtctcatagtatttggttcaggtctacaagtattaattgagccaactatggacctggcatgggagagggtacaagagaaattagagatatgatcccggacctaaaagagcttaatatctgaagaatcacacttgagatgatggacaagcatcccagcaagtggagctggaatgcctgggggagctgcaggagagacagagaagacagctctgttggcatattgtctttcttcccaccagcctgtgctgtgggatctgctccagagggaaaagagtgtttgggccctgcagattctagtgcaggtaacaggtggagggcacatgggtgggctgggtgacagccatggctggaggtccctgccccgtgaggtgaggccatacccaccatgacctcctattcgcaggcgtacctgcatatgcccccagaaaacctccagcagctggtgctttcagcagagagggaggctgcacagggcttcctgacactcatgctgcaggggaagctgcaggggaagctgcaggtgagcactgagaaaggggagcaagggcacctggagcctagtgttcagagggcttgctttagtgggaggaggaactccagagaggaaatggcagggatactgagcatctccagaggcagaatccattcctgtgcccctacaggtaccaccatccgaggagcaggccctgggtcgcctgacagccctgctgctccagcggtacccacgcctcacctcccagctcttcattgacctgtcaccactcatccctttcttggctgtctctgacctgatgcgcttcccaccatccctgttagccaacgacagtgtgtaaggttcttgcactactcctcctgctcctgtcacggtcaggccaaccgcatccacctggagcagccccttccggagctcct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70、“人myo7a启动子”意为编码人myo7a启动子区域的多核苷酸。示例性myo7a启动子核酸分子与下列序列(seq id no:4)为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同：

71、>人_myo7a_启动子_序列

72、ccaggcaggtaaggatcaggggtgataggggagagcaattactttgttcactgtatgcacccgcgggggcctgggagtccccatttgcaggtgggtagggcctccagcccacaccacccagacctaggcttccctcttctcaggatccaccacagggttaggggacaggaagcctgttctattctcaataaatcttacaaaattccaaaaagactttcctgtgtccctctgtccccctggggggaagggacaatggaggaatattccccaggcctgggcgactgtccgctggtcagagggaaggccccgctgcctgcccggtgcacctgtgagctgagattgtggggatcattcagtcattcctttattcagtagatctgtacggggctggctttgtgccaaggcctgccccgggcacctgggatgtggggaaccaggcatagcaatccctgctctgggacagtctacaaacgagcagcgagaacaaagacatactctggtcatgacagacactaccccgcacattactgatggggcagtgtgggcctgctgggttagagacggcctactccctgatctgtgcatgaagggctgggaagaggagatgggccttcggggcacaggaaggtgtggggggaccagagcggaggctgctgagggcagatgcaggcatctagggccaggaagctggtgtggtggtggggagaagcagggttgggatgactgaaagcagagtggacgactcaatgaaaaacgacttgggagacggggtgagtgcagtgtgagggcaaagtgaaccgagatgcctcgctttcttcatgggactgagaaatgggtattgcaaatcgtgtgatctgcttagcatagtgcctggttcatagcatggctgaacacaatgtagctgtcatcctggtgtttggaggccgccctgtcccccataacctgcccacctctctgccccattcccacagctcactgcattttgtccctgctgccagtcgtgtgccatgggctctcctgtgctcccccggggtctcatttccccatccgtgtagggctgacgccactggccccgcccagcctgggaggatggagaggggggacttgaggagtggccagtactgggtttcggcagcaggtgcaaatcccaggtggggactgtgttccagggactcctggactcctgttaggccagcaggctaaggggcagacggcatcctggggtcttcctgggacagggtcgtcgggtctgaggggacccaggccctagcagaagctgactcctgtcacggtcacttcccagcggtgctcagcccgcctgacggaagcagctgggcagtggggcctgtgaccagcaggcggcgctggcgagctatagcgcccctttgggcccccaccccaccttctgggcagcttccctgcagacaccccagttatgggggctagggacccaaaagagacatccttctgccacccagagctgccctggcgaggtgcactatggggccgccgacagctgcgtggctgccgagggcggaaaggagaaactgtcatgtcccgatagggccgcgcgaggtctccatcctcgacaacgctaataacaaagacgtgtgctcctctttgcttggttccccccactcctttaaatcacagatttcacttcagtttatctgtgtcgctgtcacacgtggggtggctcccagtcagctggtttggcaaagtttctggatgattacggaataacatgtgtccccaacccgcagagcaggttgtgggggcaatgttgcattgaccagcgtcagagaacacacatcagaggcaagggtgggtgtgcaggagggagaaggcgcagaaggcagggctttagctcagcactctccctcctgccatgctctgcctgaccgttccctctctgagtcccaaacagccaggtagaggaggaagaaatggggctgagaccccagcacatcagtgattaagtcaggatcaggtgcggtttcctgctcaggtgctgagacagcaggcggtgtcctgcaaacaacaggaggcacctgaagctagcctggggggcccacgcccaggtgcggtgcattcagcagcacagccagagacagaccccaatgaccccgcctccctgtcggcagccagtgctctgcacagagccctgagcagcctctggacattagtcccagccccagcacggcccgtcccccacgctgatgtcaccgcacccagaccttggaggccccctccggctccgcctcctgggagaaggctctggagtgaggaggggagggcagc

73、“人myo7a增强子”意为编码myo7a增强子区域(例如，内含子1增强子)的多核苷酸。示例性人myo7a增强子核酸分子与下列序列(seq id no:5)为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同：

74、>myo7a_增强子

75、agtgctggctggacagctgctctgggcaggagagagagggagagacaagagacacacacagagagacggcgaggaagggaaagacccagagggacgcctagaacgagacttggagccagacagaggaagaggggacgtgtgtttgcagactggctgggcccgtgacccagcttcctgagtcctccgtgcaggtggcagctgtaccaggctggcaggtcactgagagtgggcagctgggccccaggtaaggatgggctgcccactgtcctgggcattgggaggggtttggatgtggaggagtcatggacttgagctacctctagagcctctgccccacagccacttgctcctgggactgggcttcctgccacccttgagggctcagccaccacagccactgaatgaaactgtcccgagcctgggaagatggatgtgtgtcccctggaggagggaagagccaaggagcatgttgtccatcgaatcttctctgagctggggctggggttagtggcatcctggggccaggggaatagacatgctgtggtggcagagagaagagtccgttctctctgtctcctttgctttctctctgacactctttatctccgtttttggataagtcacttccttcctctatgccccaaatatcccatctgtgaaatgggagtatgaagccccaacagccagggttgtagtggggaagaggtaaaatcaggtatagacatagaaatacaaatacagtctatgccccctgttgtcagttggaaaagaaattaacttgaaggtggtctagttctcatttttagaaatgaaatgtctgtctggtcattttaaaatgtggcccttaaatttcacgccctcaccactctcccccatcccttggagccccatgtctctagtgaaagcactggctctgcccccagccctcatggctcatgctggcatagggcgcctgctccacagcctgggcaccatcttcagacaagtgcccggtggcaactgcctgctggccctgttgaatccacatctccaccaggcatccagactagttcaggtctctggaaggactgtgggtttgctgtgtcccagagctccagggcaggggtcagggctcggatgtcgggcagtgtcatgggcagaggatcgaatgccccggcggctctgaatgggcccttgtgaaaaattgatgcgcattctaggagacaggttgggagccagaggggcctcataccagggtctgtaggctggggctgccttttaagctccttcctgaggccgtctctgggtctggccctgtgctggacaaggctggagacaaggcaatgtctcagaccctctcccattggccacatcctgccctggatcaactcgccaactttgggggcagaggtgggactgacccttaccctgacaacataatgcatatagtcaaaatgggataaaggggaatatagaggctcttggcagcttgggagtggtcagggaaggcttcctggaggaggtatcatctgaactgagccatgaaccataagtggaaattcactagtcaaaatttcaggtagaagggccagtgtgtgaaggccaggagatggcaagagctggcgtatttcaggaacagtgagtcactgaggatgtccaagtataagggtaggaaagggagtgagcagtgagagaaaagaccgaggcatcagcaggggccagattgtgctgggcctagcggggcgggcccgggcccgggcccaggcccaggtgcggtgcattcagcagcacagccagagacagaccccaatgaccctgcctccccgtcagcagccagtgctctgcacagagccatcctgagggcagtgggtgctcttgagaggtttcaggcagggtgtgctgtgagcaggtcatgcccagcccttgaccttctgctcagtcaggcttgtccttgtcacccacattcctggggcagtccctaagctgagtgccggagattaagtcctagtcctaaatttgctctggctagctgtgtgaccctgggcaagtcttggtccctctctgggcccctttgccgtaggtccctggtggggccagacttgctactttctaggagccctttgggaatctctgaatgacagtggctgagagaagaattcagctgctctgggcagtggtgctggtgacagtggctgaggctcaggtcacacaggctgggcagtggtcagagggagagaagccaaggagggttcccttgagggaggaggagctggggctttgggaggagcccaggtgaccccagccaggctcaaggcttccagggctggcctgcccagaagcatgacatggtctctctccctgcag

76、“小鼠myo7a启动子”意为编码小鼠myo7a启动子区域的多核苷酸。示例性myo7a启动子核酸分子与下列序列(seq id no:6)为95％、96％、97％、98％、99％或100％相同：

77、>小鼠_myo7a_启动子

78、agagggatctgtctgtttcatttttcccgtaccccgcacccccccccacacacacacacacaagggtaaagacagagggcacaatgggtagctgacctctggtcagaaggatgagcaaggaaggccttgggaatcacagataaaagctggccttgctggttacctagtgagtcagagctcagctctgtggaatccttcaggttccctgtcagtgtggggctggctttgccgagctctgcccatctcaggccctggggacatgggggcacacagttcctgctctgcagcagccttccagcaactgaggaaaatgtacaaatcatgtctgatcgaagtactgcagtgtccttgataggcagtgtccctaggagctgactctcagtctctgagttcaagatctgtgccctgttctagtggagaggagagacttacatgcaggccacagacagaggtggcagagcagagatactgggaaggtgcggtagctagagctaggaatttatggccagggccacgggcagaagctgggttgggttgtggaaaacgaaatgatggaatacgacgatagattggatttggaggggcgagggtggtatgaacttaagaccagttctgcagtggttcagatgtggtgcccttaagaggctcaggtgccagaaaccagtgccccttctggatagggcagaaaacaggcagaacctggagaggtacggtggagcatgaggtggtaaggacacacaccatctcaggtggtttgttttgggggaaacaagcatggatttctaggtttctccgatcgggtgacctgcttagccgagtttgggtgctgaggaaatgtctccgttatggttctgagaccactttctcacccacccactgccttcccagcatgcacctcagccccaacgaagcacacctgccccagttgccgccttgtcgattgggctctggatgctccaacctgtgtctctcctactctgtgtaggctcatgctactcacctgactcataagtatcagtttcgtaggtgaaggctgcgttgggtgcaagtcaaccttggaccgtggtctcactgtggcaccctggtatgaggaagttgaccggcttttccttagtcttgtagcagttggctgtgcccagcaggtggcaccattgcaccattgattctccccactccatacccactatagattccaccccaccctattcccctccccaccttaacccacccacccccaccgaaaagcagctttcctgagtagatgtcccagctggcaagtgtgggcagaagaaggggccaggtctcaggaggaggaggaggaggaagaggaagaggagtcctccatcctccatcctcatctaccatgatgagtatttgtgtcctgttcattcccacccactcccttttttaaatcacacatttaaatcacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacacaccgggtaagtctgtcctgcgtgaggtggctcctactcaggtggctttgcaaactgtctggataacagcacactcaagactcctaggacaggctgtgggggccagttgtagagcttgggggtggggtgcatcttggggagtcctggtttggatgttgtgtccagccaaggctccaggtattgcaaagcctgctcatctatgtggtctctagtagtgccctgacgagggaagctgggtgagcaggggaggctactgggaactgagacccagcaaaatcatgaggaagatgggacgtgatcaggtgtcctaaccatgcagagatggcaggtagtaacacatgtgacaagagaccctgaggtcctgatggttggccccaggcccgaggttcccactggccagcagtgccccctggagcttctatgccttgcatccctgctggttagctttacacagcaccttgggcaacctctagacgttagtcagcagccccagcacagcccgcccctcatgctgatgtcaccacatccagaccttcgaggcccccagggctccgcctcctgggagaaggcttt

79、如本文所用，除非具体指定或从上下文明显可见，否则术语“约”理解为处于该领域正常公差范围内，例如处于平均值的2个标准偏差内。“约”可理解为处于所指定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。

80、在某些实施方案中，除非另外指明或上下文明显另有意义，否则术语“大约”或“约”是指在任一方向(大于或小于)上落入所引用的参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的区间内的值(但该数字将超过可能数值的100％时除外)。

81、除非上下文明确排除，否则本文提供的所有数值均以术语“约”修饰。

82、“对照”或“参考”意为对比的标准。选择并测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。统计学显著性的确定处于本领域技术人员的能力范围内，例如，与构成阳性结果的平均值的标准偏差数。

83、如本文所用，术语“各自/每个”当参考多个项的集合体使用时，旨在鉴定该集合体中的个体项而不必指代该集合体中的每一项。如果明确披露或上下文另有明确规定，则可能出现例外情况。

84、如本文所用，术语“受试者”包括人和动物(例如，小鼠、大鼠、猪、猫、狗和马)。在很多实施方案中，受试者是哺乳动物，特别是灵长动物，尤其是人。在一些实施方案中，受试者是家畜诸如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等；家禽诸如鸡、鸭、鹅、火鸡等；和家养动物，特别是宠物诸如狗和猫。在一些实施方案中(例如，特别是研究情境中)，受试哺乳动物将是例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长动物或猪，诸如近交系猪等。

85、如本文所用，除非具体指定或从上下文明显可见，否则术语“或”理解为包括性的。如本文所用，除非具体指定或从上下文明显可见，否则术语“一”或“该”理解为单数或复数。

86、本文中，范围可表示为“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当此范围被表达时，另一方面包括所述一个特定值和/或至所述另一特定值。同样，当值被使用前缀“约”表达为近似值时，应理解，所述特定值形成另一方面。还应理解，每一个范围的两个端点明显各自与另一端点相关，并且独立于另一端点。也应理解，存在很多本文公开的值，并且每个值在本文中也公开为除了作为该值本身之外，也作为该特定值的“约”值。也应理解，贯穿本技术，数据以很多不同格式提供，并且该数据代表终点和起点以及该数据点的任意组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据的“15”，则应理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于、以及等于10和15也视为公开，并且介于10到15之间的值也视为公开。也应理解，两个特定单元之间的每个单元也被公开。例如，如果公开了10和15，则11、12、13和14也被公开。

87、本文提供的范围理解为是该范围内所有值的简写。例如，1至50的范围理解为包括来自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50所组成组的任何数字、数字组合或子范围以及介于前述整数之间的全部十进制的中间值，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，特别考虑从该范围的一个端点延伸的“嵌套子范围”。例如，示例性范围1至50的嵌套子范围可包括一个方向上的1至10、1至20、1至30、和1至40，或另一个方向上的50至40、50至30、50至20、和50至10。

88、如本文所用，术语“治疗”和“处理”涵盖以临床结果的所希望改变为目标的多种活动。如本文所用，例如，术语“治疗”涵盖以实现听力损失的一个或多个临床指标的可检测改善为目标或确实实现该可检测改善的任何活动，如本文所述。

89、连接词“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，是包含的或开放的，并且不排除另外的非引用的元件或方法步骤。相比之下，连接短语“由...组成”排除权利要求中未具体指明的任何元件、步骤或成分。连接短语“基本上由...组成”将权利要求的范畴限制为具体指明的材料或步骤“以及其他不在材料上影响所主张的本公开中所呈现的实施方案的基本特征和新颖特征的那些”。

90、下文所阐述的和权利要求书中所引用的实施方案可在上述定义方面进行理解。

91、从下述对其优选实施方案的描述以及从权利要求书可明了本公开的其他特征和优势。除非另做定义，否则本文使用的全部科技术语均具有本公开所属领域技术人员通常理解者相同的意义。尽管与本文所述类似或等效的方法和材料可用于实践或测试本公开，但适合的方法和材料描述如下。本文所引的全部公布的外国专利和专利申请通过引用并入本文。本文所引的全部其它已出版参考文献、文档、手稿和科学演讲通过引用并入本文。在相互矛盾的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。此外，所述材料、方法和实施例仅做例示性说明而非试图限制。

92、一方面，本公开提供一种表达载体，其包括选自seq id no:1、与seq id no:1的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列组成的组的核酸序列，以及可操作地链接至所述核酸序列的启动子。

93、在一些实施方案中，表达载体是慢病毒载体。

94、在一些实施方案中，表达载体是腺相关病毒载体，诸如举例而言aav2、aav2/anc80、aav5、aav6、aav6.2、aav7、aav8、aav9、aavrh8、aavrh10、aavrh39、aavrh43、aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、anc80或aav50。

95、在一些实施方案中，启动子可以是strc启动子、myo7a启动子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子、barhl1启动子/增强子、或pou4f3启动子。

96、一方面，本公开提供一种用于治疗或预防听力损失的方法中的药物组合物，该药物组合物包含表达载体，该表达载体包含seq id no:1的核酸序列或与seq id no:1的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列，其中该核酸序列可操作地链接至该核酸。

97、一方面，本公开提供一种包含表达载体的细胞，该表达载体包含seq id no:1的核酸序列、与seq id no:1的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列；以及可操作地链接至该核酸的启动子。

98、一方面，本公开提供一种用于治疗或预防听力损失的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药有效量的表达载体，该表达载体包含选自由seq id no:1、与seq id no:1的核酸具有至少90％序列一致性的核酸序列组成的组的核酸序列；以及可操作地链接至该核酸的启动子。

99、在一些实施方案中，表达载体可以是慢病毒载体或腺相关病毒载体，诸如举例而言aav2、aav2/anc80、aav5、aav6、aav6.2、aav7、aav8、aav9、aavrh8、aavrh10、aavrh39、aavrh43、aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、anc80或aav50。

100、在一些实施方案中，启动子可以是strc启动子、myo 6启动子、myo7a启动子、动力蛋白(prestin)启动子/增强子、myo15启动子/增强子、人巨细胞病毒(hcmv)启动子、巨细胞病毒/鸡β-肌动蛋白(cba)启动子、barhl1启动子/增强子、或pou4f3启动子。

101、在一些实施方案中，细胞是干细胞。在一些实施方案中，干细胞是诱导多能干细胞。

102、在一些实施方案中，表达载体通过注射至所述受试者的内耳中来给药。在一些实施方案中，注射方法选自由耳蜗造口术、圆窗膜、内淋巴囊、中阶、小管切开术、经由内淋巴囊的中阶、或其组合组成的组。

103、在一些实施方案中，受试者具有与听力损失相关联的一种或多种遗传风险因素。

104、在一些实施方案中，遗传风险因素可以是strc基因中的突变。

105、在一些实施方案中，受试者不表现出听力损失的任何临床指标。

106、一方面，本公开提供一种转基因小鼠，其包括引起听力损失的突变/变异，所述突变/变异选自由人的strc基因中的突变/变异组成的组。

107、在说明书总结处，在权利要求书中特别指出并明确要求保护被视为本发明的主题。通过以下结合附图的详细描述，本发明的前述和其他目标、特征和优点将显而易见。