用于治疗急性组织损伤的PRC-210的制作方法

本发明涉及化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐的用途，其用于治疗对象的组织中的炎症，该炎症是由急性组织损伤引起的。

背景技术：

1、终末期肾衰竭每年导致全世界超过120万人死亡。肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方法。全世界每年进行超过90,000例肾移植手术。

2、移植过程本身会对肾造成严重的细胞和器官损伤，这会降低器官的短期和长期存活率。同种异体移植过程中对肾的四种主要损害有：i)在从供者中取出器官之前和取出过程中，由于全身性休克和缺血而引起的活性氧和活性氮类(ros和rns)诱发的伤害；ii)冷藏期间ros和rns诱发的伤害(“冷缺血”)；iii)ros诱发的植入伤害(“再灌注损伤”)触发同种异体移植后炎症，这会触发先天免疫反应和抗体介导的排斥(abmr)；以及iv)对已移植器官的短期和长期免疫反应伤害(sellares et al,am j transplant 2012；12:388–399)。

3、再灌注6小时内，中性粒细胞和巨噬细胞迁移到同种异体移植物中，刺激常驻树突细胞中的趋化因子合成，然后活化t淋巴细胞并募集适应性免疫细胞。一旦这些免疫细胞浸润近端肾小管上皮细胞，它们就会在中性粒细胞中产生髓过氧化物酶，并在巨噬细胞中产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)氧化酶，从而促进局部自由基的产生。这些炎症过程导致补体途径的活化以及肾同种异体移植物中进一步的细胞重塑和溶解。

4、abmr的发生可能是由于预先形成的针对移植物的同种异体抗体和/或通过供者特异性抗体的从头形成(de novo development of donor-specific antibody，dndsa)(hidalgo et al,am j transplant 2009；9:2532–41)。

5、伴随着自由基(ros和rns)以及炎症细胞因子和趋化因子的持续产生，同种异体移植肾内的急性炎症反应(分钟/天)过渡到慢性(天/周)炎症反应，这会建立导致长期肾器官衰竭的严重且自我延续的炎症反应(loupy et al；nature rev nephrology；2012；8:348–57)。

6、为了更好地理解同种异体肾移植炎症和排斥反应的发病机制中涉及的细胞、分子和免疫途径，我们开发并表征了一种大鼠模型，该模型复制了急性免疫反应、abmr和肾器官损失的大部分临床标准(huang et al；am j transplant.2014；14:1061–1072)。该模型已用于评估许多新的同种异体移植后策略。

7、目前公认的两种降低针对肾同种异体移植物的急性和长期免疫反应严重程度的方法是：i)增加找到交叉配型供者的机会；ii)使用脱敏方案去除预先存在的针对肾同种异体移植物的抗体(stegall et al；am j transplant.2006；6:346–351)。

技术实现思路

1、本发明基于以下理解：通过使用自由基清除剂化合物prc-210(3-(甲基氨基)-2-(甲基氨基甲基)丙烷-1-硫醇)可以实现免疫反应严重性的降低，例如减少肾同种异体移植物中的细胞伤害(peebles et al；radiat res.2012；178:57-68)，以直接并长期地清除和灭活(例如在新移植的同种异体移植肾内)炎症引起以及炎症已引起的自由基。这种新的、创造性的方法将显著增强现有的两种策略，并且其本身将提供减少急性的移植后肾细胞伤害的新途径。

2、prc-210是新的直接作用小分子氨基硫醇自由基清除剂家族的原型；它没有明显的恶心/呕吐或低血压副作用(soref et al；int j rad onc biol phys.2012；82:e701-707)。

3、在先前的两项啮齿动物肾移植研究中，prc-210显示出可以将i)30小时冷藏(verhoven et al transplantation direct.2020；6:e578)和ii)植入物再灌注损伤(bathet al；transplantation direct.2019；5:e549-555)期间自由基诱发的肾伤害抑制到背景水平，从而消除移植过程中已移植肾的两个主要损伤来源。prc-210分子还显示出抑制了其他几个器官环境中自由基诱发的损伤。因此，现在已经认识到prc-210可以保护同种异体移植物免受产生自由基作为副产物的i)细胞介导的排斥过程和ii)抗体介导的排斥过程所产生的氧化应激。

4、因此，在本发明的一个方面，是用于预防或治疗对象的组织中的炎症的具有下式的化合物prc-210或其药学上可接受的盐：

5、

6、该炎症是由急性损伤引起的。

7、在本发明的一个方面，是具有下式的化合物prc-210或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗对象组织中的炎症的药物中的用途：

8、

9、该炎症是由急性损伤引起的。

10、在本发明的一个方面，是预防或治疗暴露于急性损伤的组织中的炎症的方法，所述方法包括向对象施用化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐：

11、

12、在本发明的一个方面，是用于预防器官移植排斥的化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐：

13、

14、在本发明的一个方面，是用于治疗急性放射综合征(ars)的化合物prc-210。

15、在本发明的一个方面，是治疗对象的组织中的炎症的方法，该炎症是由急性组织损伤引起的，其中将化合物prc-21或其药学上可接受的酸加成盐施用于需要这种治疗的对象：

16、

1.用于治疗对象的组织中的炎症的化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐：

2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中暴露于急性损伤的所述组织选自肾组织、肝组织、心脏组织、脑组织、脊柱组织、神经元组织、四肢血管组织、骨髓组织、肠组织(空肠组织)和肺组织。

3.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中组织炎症是急性组织炎症。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的化合物，其中所述治疗是预防性治疗。

5.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤是继发性组织损伤。

6.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤导致纤维化。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤在对象接受的已移植组织中。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤是在移植过程期间诱发的。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤是由于手术所致。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤是由于创伤所致。

11.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤是由于烧伤或重大伤口所致。

12.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤由微生物或病毒感染引起。

13.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤由中风、心肌梗塞或肺栓塞引起。

14.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤由创伤性脑损伤、脊髓损伤、或四肢或中枢器官的创伤性损伤引起。

15.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中所述急性组织损伤由缺血或缺血再灌注损伤引起。

16.根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，其中在所述组织损伤之前、期间或之后全身施用化合物prc-210。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的用途的化合物，其中所述用途是预防急性损伤引起的继发性伤害的预防性治疗。

18.根据权利要求6所述的用途的化合物，其中所述纤维化是肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、骨髓纤维化、皮肤纤维化、硬皮病或全身性硬化症。

19.用于预防器官移植排斥的化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐：

20.根据权利要求19所述的用途的化合物，其中所述用途用于作为移植器官供者的对象中。

21.根据权利要求19所述的用途的化合物，其中所述用途用于已接受来自移植供者的移植器官的对象中。

22.根据权利要求19所述的用途的化合物，其中所述用途用于运输供者器官的保存溶液。

23.用于治疗急性放射综合征(ars)的化合物prc-210。

24.根据权利要求23所述的用途的化合物，其中所述治疗是预防性治疗。

25.用于抑制移植后炎症相关的器官伤害的化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐：

26.一种治疗对象的组织中的炎症的方法，所述炎症是由急性组织损伤引起的，其中将化合物prc-210或其药学上可接受的酸加成盐施用于需要这种治疗的对象：