聚合型药物的自动合成的制作方法

本公开的实施方案涉及制备具有间隔基团的二聚体和聚合型生物活性化合物的方法、化合物和与其相关的治疗方法。

背景技术：

1、与例如化疗不同，靶向药物缀合物将药物递送至靶细胞，具有很少或没有脱靶活性。典型地，靶向药物缀合物包括与生物活性有效载荷或药物连接的靶向分子。通过将独特的靶向能力与生物活性药物的治疗有效性结合，缀合物可以将药物仅递送至预期靶点，并使潜在副作用最小化。

2、抗体药物缀合物(adc，抗体药物偶联物)是一类特别令人感兴趣的靶向药物缀合物，例如用于癌症治疗。用于癌症治疗的adc结合了单克隆抗体的靶向特征与细胞毒性剂的杀癌能力，提供了一种具有优于其他化疗药物的若干优点的治疗剂。然而，与adc构建体的复杂性相关的挑战，特别是抗体和药物之间的化学连接基，已经给开发新的和有效的治疗剂带来了巨大的困难。尽管第一个adc在2001年获得批准，但下一个adc过了将近十年才获得批准。截至目前，全球仅有和是全球商业可得的(仅在中国获得批准)。

3、因此，本领域存在对开发具有高治疗指数的有效靶向药物缀合物及其制备方法的需求。本公开满足了该需求，并提供了另外的相关优点。

技术实现思路

1、一个实施方案提供了具有以下结构(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中l1、l2、l3、r1、r2、m、p、m和n如本文中所定义。

4、另一实施方案提供了具有以下结构(i)的化合物：

5、

6、或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中l1、l2、l3、r1、r2、m、p、q、m和n如本文中所定义。

7、另一实施方案提供了用于制备结构(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法，其中l1、l2、l3、r1、r2、m、p、m和n如本文中所定义。

8、再一个实施方案提供了具有以下结构(ii)的化合物或其盐、互变异构体或立体异构体：

9、

10、其中l1、l2、l3、r3、r4、r5、r6和m如本文中所定义。

11、还有其他实施方案提供了治疗疾病或病症(例如癌症)的方法，该方法包括将治疗有效量的结构(i)的化合物施用至对此有需要的受试者。参考下文的具体实施方式，本公开的这些和其他方面将是显而易见的。

技术特征：

1.具有以下结构(i)的化合物：

2.具有以下结构(i)的化合物：

3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中r1为l'。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中l'为到靶向结构部分的连接基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中l'为到靶向结构部分的连接基，所述连接基包含氧亚烷基或磷酸二酯结构部分或其组合。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中l'具有以下结构之一：

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中靶向结构部分为抗体或细胞表面受体拮抗剂。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述抗体或细胞表面受体拮抗剂为表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，肝细胞生长因子受体(hgfr)抑制剂，胰岛素样生长因子受体(igfr)抑制剂，叶酸盐/酯，或met抑制剂。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r1或r2具有以下结构之一：

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r1具有以下结构之一：

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r2具有以下结构：

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中l1的至少一次出现为亚烷基。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中l1的至少一次出现为c1-c6亚烷基。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中l1的至少一次出现为亚甲基。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中l1的每次出现为亚烷基。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中l1的每次出现为c1-c6亚烷基。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中l1的每次出现为亚甲基。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中l3的至少一次出现为亚烷基。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中l3的至少一次出现为c1-c6亚烷基。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中l3的至少一次出现为亚甲基。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中l3的每次出现为亚烷基。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l3的每次出现为c1-c6亚烷基。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中l3的每次出现为亚甲基。

24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中l3的至少一次出现为直接键。

25.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中l3的每次出现为直接键。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现为杂亚烷基。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括氧。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现具有以下结构：

29.根据权利要求28所述的化合物，其中x9为1、2、3或4。

30.根据权利要求28或29所述的化合物，其中x10为2、3、4或5。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的化合物，其中x9为1或2，和x10为2、3或4。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现为杂亚烷基。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现包括氧。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现具有以下结构：

35.根据权利要求34所述的化合物，其中x9为1、2、3或4。

36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中x10为2、3、4或5。

37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中x9为1或2，和x10为2、3或4。

38.根据权利要求28所述的化合物，其中l2另外包括生理上可断裂的连接基。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。

40.根据权利要求38或39所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括由转肽酶或半胱氨酸蛋白酶识别的氨基酸序列。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述氨基酸序列为leu-pro-x-thr-gly，其中x为任何氨基酸残基。

42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括以下结构之一：

43.根据权利要求38-42中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。

44.根据权利要求38-43中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现包括以下结构之一：

45.根据权利要求38-44中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括一个或多个氨基酸残基。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括选自丙氨酸、缬氨酸及其组合的一个或多个氨基酸残基。

47.根据权利要求38-46中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现包括以下结构之一：

48.根据权利要求38-47中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现包括一个或多个氨基酸残基。

49.根据权利要求48所述的化合物，其中l2的每次出现包括选自丙氨酸、缬氨酸及其组合的一个或多个氨基酸残基。

50.根据权利要求38-49中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现包括以下结构之一：

51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中l2的至少一次出现具有以下结构之一：

52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中l2的每次出现具有以下结构之一：

53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中m的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、或拓扑异构酶抑制剂。

56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中m的每次出现为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、或拓扑异构酶抑制剂。

57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为氮芥类、亚硝脲类、四嗪类、氮丙啶类、顺铂或顺铂衍生物、或非经典烷基化剂。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、亚硝基甲脲(mnu)、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)、司莫司汀(meccnu)、福莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺、塞替派、丝裂霉素、亚丝醌(azq)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲基苄肼或六甲蜜胺。

59.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为叶酸拮抗剂、氟嘧啶类、脱氧核苷类似物，或巯基嘌呤类。

60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。

61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为奥瑞他汀类、长春花生物碱类、或紫杉烷类。

62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为奥瑞他汀f、奥瑞他汀e、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或替尼泊苷。

63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为伊立替康、sn38、拓扑替康、喜树碱、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷、新生霉素、merbarone或阿克拉霉素。

64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为蒽环类或博莱霉素类。

65.根据权利要求1-64中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、阿克拉霉素或米托蒽醌。

66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为喜树碱类。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为具有以下结构：

68.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中m的每次出现具有以下结构：

69.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现具有以下结构：

70.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中m的每次出现具有以下结构：

71.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-l2-m的至少一次出现具有以下结构之一：

72.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-l2-m的每次出现具有以下结构之一：

73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中m具有以下结构之一：

74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中m的至少一次出现为具有以下结构：

75.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中m的每次出现具有以下结构：

76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中-l2-m的至少一次出现具有以下结构之一：

77.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-l2-m的每次出现具有以下结构之一：

78.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中-l2-m的至少一次出现具有以下结构之一：

79.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中-l2-m的每次出现具有以下结构之一：

80.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中n为1、2、3、4、5或6。

81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中n为1、2、3或4。

82.根据权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有表1的结构之一或其盐或互变异构体。

83.药物组合物，其包含根据权利要求1-82中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

84.治疗疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1-82中任一项所述的化合物或根据权利要求83所述的药物组合物施用至对此有需要的受试者。

85.根据权利要求84所述的方法，其中所述疾病或病症为癌症。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和膀胱癌。

87.用于制备结构(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法：

88.用于制备结构(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法：

89.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述方法另外包括通过使第三化合物与碘、水和弱碱接触而氧化第三化合物，由此形成具有以下结构的第四化合物：

90.根据权利要求89所述的方法，其中所述弱碱为吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶。

91.根据权利要求87-90中任一项所述的方法，其中所述方法另外包括脱保护步骤，其中使第四化合物与包含酸的脱保护溶液接触，由此形成具有以下结构的第五化合物：

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述酸为氯乙酸。

93.根据权利要求91或92所述的方法，其中所述酸为三氯乙酸或二氯乙酸。

94.根据权利要求91-93中任一项所述的方法，其中所述脱保护溶液另外包含二氯甲烷或甲苯。

95.根据权利要求87-94中任一项所述的方法，其中所述方法另外包括除去2-氰基乙基基团。

96.根据权利要求95所述的方法，其中所述除去2-氰基乙基基团包括用氨水处理。

97.根据权利要求87-96中任一项所述的方法，其中所述固体载体或固体树脂为可控孔度玻璃或大孔聚苯乙烯。

98.根据权利要求87-97中任一项所述的方法，其中所述方法是自动化的。

99.根据权利要求87-98中任一项所述的方法，其中使包含第三化合物的反应混合物与包含乙酸酐和1-甲基咪唑的加帽混合物接触。

100.具有以下结构(ii)的化合物或其盐、互变异构体或立体异构体：

101.根据权利要求100所述的化合物，其中l1为c1-c6亚烷基连接基。

102.根据权利要求100或101所述的化合物，其中l1为亚甲基。

103.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，其中l3为-o-、c1-c6亚烷基-o-连接基，或直接键。

104.根据权利要求100-103中任一项所述的化合物，其中l3为-o-。

105.根据权利要求100-104中任一项所述的化合物，其中l2为杂亚烷基。

106.根据权利要求100-105中任一项所述的化合物，其中l2包括氧。

107.根据权利要求100-106中任一项所述的化合物，其中l2包括以下结构：

108.根据权利要求107所述的化合物，其中x11为1、2、3或4。

109.根据权利要求107或108所述的化合物，其中x12为2、3、4或5。

110.根据权利要求107-109中任一项所述的化合物，其中x11为1或2，和x12为2、3或4。

111.根据权利要求100-110中任一项所述的化合物，其中l2包括以下结构之一：

112.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中l2具有以下结构：

113.根据权利要求112所述的化合物，其中x11为1、2、3或4。

114.根据权利要求112或113所述的化合物，其中x12为2、3、4或5。

115.根据权利要求112-114中任一项所述的化合物，其中x11为1或2，和x12为2、3或4。

116.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中l2另外包括生理上可断裂的连接基。

117.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中l2另外包括酰胺键、酯键、磷酸二酯键、二硫键、双键、三键、醚键、腙、包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列、酮、二醇、氰基、硝基、或其组合。

118.根据权利要求116或117所述的化合物，其中l2包括由转肽酶或半胱氨酸蛋白酶识别的氨基酸序列。

119.根据权利要求118所述的化合物，其中所述氨基酸序列为leu-pro-x-thr-gly，其中x为任何氨基酸残基。

120.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中l2包括以下结构之一：

121.根据权利要求100-111中任一项所述的化合物，其中l2具有以下结构之一：

122.根据权利要求100-121中任一项所述的化合物，其中m为烷基化剂、抗代谢药、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、或细胞毒性抗生素。

123.根据权利要求100-122中任一项所述的化合物，其中m为喜树碱类。

124.根据权利要求100-123中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iia)：

125.根据权利要求124所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iib)：

126.根据权利要求124或125所述的化合物，其中r3为h。

127.根据权利要求124-126中任一项所述的化合物，其中r3具有以下结构：

128.根据权利要求124-127中任一项所述的化合物，其中r4为烷氧基。

129.根据权利要求124-128中任一项所述的化合物，其中r6为烷氧基。

130.根据权利要求124-129中任一项所述的化合物，其中r4为甲氧基。

131.根据权利要求124-130中任一项所述的化合物，其中r6为甲氧基。

132.根据权利要求124-131中任一项所述的化合物，其中r7具有以下结构之一：

133.根据权利要求124-129中任一项所述的化合物，其中r7具有以下结构之一：

134.根据权利要求100-123中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iia)：

135.根据权利要求134所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(iib)：

136.根据权利要求134或135所述的化合物，其中r3为h。

137.根据权利要求134-136中任一项所述的化合物，其中r3具有以下结构：

138.根据权利要求134-137中任一项所述的化合物，其中r4为烷氧基。

139.根据权利要求134-138中任一项所述的化合物，其中r6为烷氧基。

140.根据权利要求134-139中任一项所述的化合物，其中r4为甲氧基。

141.根据权利要求134-140中任一项所述的化合物，其中r6为甲氧基。

142.根据权利要求134-141中任一项所述的化合物，其中r7具有以下结构：

143.根据权利要求134-142中任一项所述的化合物，其中r7具有以下结构：

144.根据权利要求134-141中任一项所述的化合物，其中r7具有以下结构之一：

145.根据权利要求134-141中任一项所述的化合物，其中r7具有以下结构之一：

146.具有表2中的结构之一的化合物或其盐、立体异构体或互变异构体。

技术总结
本发明涉及可用作生物活性化合物的化合物。该化合物具有以下结构(I)，或其立体异构体、互变异构体或盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、M、p、q、m和n如本文中所定义。还提供了涉及结构(I)的化合物的另外的化合物、制备方法、药物组合物和治疗方法。

技术研发人员：T·马特雷,M·范布伦特,J·M·麦克库驰昂
受保护的技术使用者：索尼集团公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24