多肽偶联药物的制作方法

本发明涉及作为多肽偶联药物(peptide drug conjugate，pdc)的化合物，以及该化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。

背景技术：

1、据描述几种类型的人类恶性肿瘤中各种水解酶如肽酶、酯酶和蛋白酶的表达增加，特别是那些以快速增长和侵袭性表型为特征的恶性肿瘤(pharmacol ther.1999；83:67-123)。zn2+依赖性膜结合胞外肽酶(ectopeptidase)氨肽酶n(apn，也称为cd13)广泛表达于哺乳动物细胞中，在癌症的发展，包括肿瘤细胞侵入、分化、增殖、凋亡、运动和血管生成等过程中发挥着重要作用(cancer lett.2006；243:135-43；curr med chem.2007；14:639-47；curr med chem.2008；15:2850-65)。apn的多种功能使其被称为“兼职(moonlighting)胞外酶”(trends mol med.2008；14:361-71)。总之，这些能力表明apn是癌症治疗中潜在的治疗靶点。已使用不同的方法来开发针对该靶点的新药，包括酶抑制剂和apn靶向载体构建体(cancer sci.2011；102:501-8)。

2、一类可通过利用恶性肿瘤中存在的水解酶(例如肽酶、酯酶和蛋白酶)来治疗癌症的药物是肽药物缀合物(pdc)。本申请的发明人已经发现，一类新的多肽偶联药物可用于癌症的治疗。

技术实现思路

1、根据权利要求1，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或氨基甲酸酯，包括该酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。

2、本申请的发明人已发现，式(i)的化合物是有效的抗癌剂。具体地，本申请的发明人已在体外细胞毒性检验中证明，式(i)的化合物对各种血液癌细胞系表现出优异的体外细胞毒性。本申请的发明人还发现，式(i)的化合物在淋巴瘤的卵内鸡胚异种移植模型(inovo chicken embryo xenograft model)中可有效减少肿瘤的生长。此外，本申请的发明人已发现，式(i)的化合物在癌细胞内容易水解形成被优先隔离并保留在细胞内且具有强烷基化活性的代谢物。

3、本发明进一步提供包括根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以任选地包括一种或多种额外的治疗剂，例如类固醇、检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)、核转运抑制剂(nuclear transport inhibitor)、抗凋亡抑制剂(anti-apoptotic inhibitor)、细胞疗法(包括过继性细胞疗法)、双特异性t细胞接合剂(bi-specific t-cell engager,bite)、免疫调节酰亚胺药物(immunomodulatory imidedrug,imid)、蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor,pi)、组蛋白脱乙酰酶(histonedeacetylase,hdac)抑制剂、多肽偶联药物(pdc)、烷化剂或dna嵌入剂。

4、本发明进一步提供根据本发明的化合物或药物组合物用作药物的用途。此外，还提供根据本发明的化合物或药物组合物用于治疗或预防癌症，例如多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤的用途。

5、本发明进一步提供一种治疗患者的方法，其包括施用药学上有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。

6、本发明进一步提供根据本发明的化合物用于制造用于治疗或预防癌症的药物的用途。

7、本发明进一步提供根据权利要求25所述的其他的本发明化合物。

技术特征：

1.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或氨基甲酸酯，包括这些酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有结构(ia)：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1为h。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r2选自任选地被1、2或3个卤素取代的苯基；和任选地被1、2或3个卤素取代的-c1-6烷基；例如任选地被1、2或3个卤素取代的-c1-4烷基，例如甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中x为-ch2-或-ch2-ch2-。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r3为式(iia)或式(iiia)的基团：

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r4选自n(rc)(rd)和式(iva)：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r4为式(iv)或(iva)，r5为rb；且当r4为n(rc)(rd)时，r5选自rb和式(va)，其中式(va)具有以下结构，

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r4为nh2。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中每个ra独立地选自-c1-6烷基和-ch2-苯基；其中所述c1-6烷基任选地被-oh、-nh2、-nhc(＝nh)nh2、-c(o)oh、-c(o)nh2、-sh、-sch3或卤素(例如，f或cl)取代；所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素(例如，f或cl)、-nh2、-oh、-oc1-6烷基和-no2的取代基取代。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中每个ra选自-c1-6烷基和-ch2-苯基；其中所述苯基任选地被1、2或3个卤素取代基取代。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中当r4为式(iv)或(iva)时，r5为-oc1-6烷基；当r4为nh2时，r5为-oc1-6烷基或式(v)或式(va)。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中当rb为-oc1-6烷基时，其选自甲氧基、乙氧基和异丙氧基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

16.一种药物组合物，包括权利要求1至15中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其还包括额外的治疗剂，例如类固醇、检查点抑制剂、核转运抑制剂、抗凋亡抑制剂、过继性细胞疗法、双特异性t细胞接合剂(bite)、免疫调节酰亚胺药物(imid)、蛋白酶体抑制剂(pi)、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、多肽偶联药物(pdc)、烷化剂或dna嵌入剂。

18.权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求16或17所述的药物组合物用作药物的用途。

19.权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求16或17所述的药物组合物在治疗或预防癌症中的用途。

20.根据权利要求19所述的化合物或组合物的用途，其中癌症选自多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤；例如多发性骨髓瘤、急性髓性白血病或淋巴瘤。

21.根据权利要求19或20所述的化合物或组合物的用途，其中化合物或组合物与一种或多种额外的治疗剂一起施用(例如同时、序贯或单独)，例如类固醇、检查点抑制剂、核转运抑制剂、抗凋亡抑制剂、过继性细胞疗法、双特异性t细胞接合剂(bite)、免疫调节酰亚胺药物(imid)、蛋白酶体抑制剂(pi)、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、多肽偶联药物(pdc)、烷化剂或dna嵌入剂。

22.一种治疗患者的方法，其包括施用药学有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求16或17所述的药物组合物。

23.一种治疗或预防癌症的方法，包括施用有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物或权利要求16或17所述的药物组合物，例如其中所述癌症是多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤中的任一种；例如多发性骨髓瘤、急性髓性白血病或淋巴瘤。

24.权利要求1至15中任一项所述的化合物用于制造用于治疗或预防癌症的药物的用途，例如其中所述癌症是多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤中的任一种；例如多发性骨髓瘤、急性髓性白血病或淋巴瘤。

25.一种式(i)的化合物或其盐或溶剂化物

26.根据权利要求25所述的化合物，其中结构为权利要求2中所示的(ia)或(ib)，或者r1、r2或x如权利要求3至5中任一项中所述；rc和rd均为h；且rg为h。

27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物选自：

28.式(i)的化合物或其盐或溶剂化物在治疗选自多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤的癌症，例如多发性骨髓瘤、急性髓性白血病或淋巴瘤中的用途，

29.一种治疗选自多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤的癌症，例如多发性骨髓瘤、急性髓性白血病或淋巴瘤的方法；包括施用有效剂量的如权利要求28中所述的化合物。

技术总结
本发明提供式(I)的化合物，其为肽酶增强的细胞毒性剂。本发明进一步提供包括所述化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防癌症，例如多发性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤，的用途。

技术研发人员：A·贝尔梅霍戈麦斯,P·库马尔津太钦迪,C·德梅尔,K·法内尔加德,M·法内尔加德,F·莱曼,E·圣安杰洛
受保护的技术使用者：肿瘤多肽有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31