ActRII蛋白及其用途的制作方法

本技术涉及actrii多肽、包含actrii多肽的组合物和方法，所述组合物和方法用于治疗、预防与肺病相关的肺高压(例如，与慢性阻塞性肺疾病(copd)、间质性肺疾病(ild)、或肺纤维化合并肺气肿(cpfe)相关的肺高压)或降低其进展速率和/或严重性，特别是治疗、预防与肺病相关的一种或多种肺高压(例如，与慢性阻塞性肺疾病(copd)、间质性肺疾病(ild)、或肺纤维化合并肺气肿(cpfe)相关的肺高压)的相关并发症或降低其进展速率和/或严重性。

背景技术：

1、肺高压(ph)是一种特征为肺血管系统(包括肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)的高血压的疾病。通常，ph定义为静息时平均肺动脉压(mpap)≥20mm hg或运动时平均肺动脉压≥30mm hg[hill等人,respiratory care 54(7):958-68(2009)]。主要ph症状之一是呼吸困难或呼吸急促，并且其他症状包括疲劳、头晕、昏厥、外周性水肿(足部、腿部或踝部肿胀)、嘴唇和皮肤发青、胸痛、心绞痛、运动期间头晕目眩、无痰干咳、疾脉和心悸。ph可能是引起心力衰竭的严重疾病，心力衰竭是患有肺高压者的最常见死亡原因之一。术后肺高压可能使许多类型的手术或程序变复杂，并且呈现与高死亡率相关的挑战。

2、可以将ph基于疾病的不同表现进行分组，所述表现在病理生理学机制、临床表现和治疗方法方面共有类似性[simonneau等人,jacc 54(1):s44-54(2009)]。于1973年首次提出ph的临床分类，并且最近更新的临床分类被世界卫生组织(who)于2018年认可。根据更新的ph临床分类，有五个主要ph组：肺动脉高压(pah)，特征为肺动脉楔压(pawp)≤15mmhg；由左心病所致的ph(也称为肺静脉高压或充血性心力衰竭)，特征为pawp>15mm hg；由肺病和/或缺氧所致的ph；由肺动脉阻塞所致的ph；以及具有不明确和/或多因子病因的ph[simonneau等人,jacc 54(1):s44-54(2009)；hill等人,respiratory care 54(7):958-68(2009)]。pah被进一步分类为：特发性pah(ipah)，一种散发性疾病，其中既不存在pah家族史，也没有鉴定出风险因子；可遗传pah；由药物和毒素诱导的pah；与结缔组织病、hiv感染、门静脉高压、先天性心脏病、血吸虫病和慢性溶血性贫血相关的pah；以及新生儿持久性ph[simonneau等人,(2019)eur respir j:53:1801913]。各种类型的ph的诊断需要一系列测试。

3、通常，ph治疗取决于ph的病因或分类。在ph由已知的医学或医疗状况引起的情况下，其被称为继发性ph，并且其治疗通常针对潜在疾病。第3组肺高压的治疗传统上是优化对潜在肺病的治疗，并对缺氧的人给予长期氧气疗法。肺血管扩张剂在这组患者中的功效尚不清楚。此外，评估血管扩张剂对运动耐量和生活质量的影响的荟萃分析中的结果有好有坏。需要更多研究来确定从血管扩张剂疗法中获益最多的患者群体，但目前的建议是治疗肺部，而不是压力。参见，例如，mcgettrick m.等人,glob cardiol sci pract.2020年4月30日；2020(1)。

4、对用于治疗肺高压的有效疗法存在未满足的高需求。因此，本公开文本的目标是提供用于治疗、预防ph或降低ph的进展速率和/或严重性，特别是治疗、预防一种或多种ph相关并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法。

技术实现思路

1、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与肺病相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述方法将所述右心室收缩压(rvsp)降低至少10％。

2、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与肺病相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述与肺病相关的肺高压的一种或多种并发症选自持续性咳嗽、湿性咳嗽、喘息、运动不耐受、呼吸系统感染、支气管扩张、慢性感染、鼻息肉、咯血、气胸、呼吸衰竭、呼吸困难、胸痛、咯血、气胸、肺血管重塑、肺纤维化、肺血管内皮功能障碍、由慢性肺损伤引起的缺氧、缺氧性肺血管收缩、炎症、平滑肌肥大和右心室肥大。

3、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与阻塞性肺病相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

4、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与阻塞性肺病相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

5、在一些实施方案中，所述阻塞性肺病选自慢性阻塞性肺疾病(copd)、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、淋巴管平滑肌瘤病和慢性支气管炎。在一些实施方案中，所述与阻塞性肺病相关的肺高压的一种或多种并发症选自对补充氧气的需求增加、活动性降低和存活降低。

6、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与限制性肺病相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

7、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与限制性肺病相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

8、在一些实施方案中，所述限制性肺病选自肺纤维化、间质性肺疾病、结节病、特发性肺纤维化、肺尘埃沉着病、肥胖症、脊柱侧凸、重症肌无力和胸腔积液。在一些实施方案中，所述与限制性肺病相关的肺高压的一种或多种并发症选自用力呼吸急促、静息期间呼吸急促、呼吸急促伴随活动极少、咳嗽、干咳、湿性咳嗽、慢性咳嗽、疲劳、体重减轻、焦虑、抑郁和纤维化。

9、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与阻塞性合并限制性肺病相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

10、在一些实施方案中，所述阻塞性合并限制性肺病是一种肺实质障碍。在一些实施方案中，所述肺实质障碍选自：结节病、copd和ild、copd和特发性肺纤维化、肺尘埃沉着病、ild、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、ipf、肺泡蛋白沉积症、淋巴管平滑肌瘤病和闭塞性细支气管炎综合征。在一些实施方案中，所述肺尘埃沉着病选自硅肺病、煤工肺和铍中毒。在一些实施方案中，所述ild与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结缔组织病、间质性肺炎、缩窄性细支气管炎或隐源性机化性肺炎有关。

11、在一些实施方案中，所述阻塞性合并限制性肺病是肺实质障碍和非肺疾病的组合。在一些实施方案中，所述肺实质障碍和非肺疾病的组合选自：copd和其他非实质疾病、chf和其他非肺疾病、哮喘和其他障碍、ild和肥胖症、ild和chf以及肺发育不全和脊柱侧凸。

12、在一些实施方案中，所述copd和其他非实质疾病选自copd和充血性心力衰竭(chf)、copd和肥胖症、copd和胸外科手术、copd和膈膜麻痹、copd和脊柱侧凸以及copd和胸膜固定术。在一些实施方案中，所述chf和其他非肺疾病选自chf和脊柱侧凸、chf和肺切除、以及chf和肥胖症。在一些实施方案中，所述哮喘和其他障碍选自哮喘和肥胖症、哮喘和肺切除、哮喘和放射性纤维化、哮喘和陷闭肺以及哮喘和chf。

13、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与间质性肺病(ild)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，其中所述方法将所述右心室收缩压(rvsp)降低至少10％。

14、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与间质性肺病(ild)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

15、在一些实施方案中，所述ild与选自以下的病症相关：结缔组织病、结节病、由于进行性实质纤维化引起的血管破坏、血管炎症、血管周纤维化、血栓性血管病和内皮功能障碍。在一些实施方案中，所述结缔组织病选自系统性硬化病、类风湿性关节炎、多肌炎、皮肌炎和舍格伦综合征。

16、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与慢性阻塞性肺疾病(copd)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq idno:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

17、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与慢性阻塞性肺疾病(copd)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

18、在一些实施方案中，所述与慢性阻塞性肺疾病(copd)相关的肺高压的一种或多种并发症选自喘息、湿性咳嗽、频繁咳嗽、胸闷、无身体活动的呼吸急促、有身体活动的呼吸急促、呼吸系统感染、体重减轻、下肢肌肉无力，下肢肿胀和心脏病。在一些实施方案中，所述患者患有具有如由慢性阻塞性肺病全球倡议(global initiative for chronicobstructive lung disease)认可的gold等级1、gold等级2、gold等级3或gold等级4的copd。在一些实施方案中，所述患者患有a组copd、b组copd、c组copd或d组copd。在一些实施方案中，所述患者患有选自以下的copd：阶段1、阶段2、阶段3和阶段4。在一些实施方案中，所述患者有α-1-抗胰蛋白酶缺乏。

19、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与肺纤维化合并肺气肿(cpfe)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq idno:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

20、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与肺纤维化合并肺气肿(cpfe)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

21、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与纤维化特发性间质性肺炎(iip)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seqid no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

22、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与纤维化特发性间质性肺炎(iip)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述患者具有选自高纤维化得分和低一氧化碳弥散量(dlco)的一种或多种诊断参数。

23、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与特发性肺纤维化(ipf)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

24、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与特发性肺纤维化(ipf)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述与特发性肺纤维化(ipf)相关的肺高压的一种或多种并发症选自对补充氧气的需求增加、活动性降低和存活降低。

25、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与非特发性肺纤维化间质性肺病(非ipfild)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

26、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与非特发性肺纤维化间质性肺病(非ipf ild)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述非ipf ild选自吸烟相关的ild、过敏性肺炎相关的ild、结缔组织相关的ild、职业相关的ild和药物诱导的ild。在一些实施方案中，所述与非ipf ild相关的肺高压的一种或多种并发症选自对补充氧气的需求增加、活动性降低和存活降低。

27、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗与非特异性间质性肺炎(nsip)相关的肺高压的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq idno:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

28、在某些方面，本公开文本提供了一种治疗、预防与非特异性间质性肺炎(nsip)相关的肺高压的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的多肽，所述多肽包含与在seq id no:1的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在seq id no:1的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

29、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于35mmhg的右心室收缩压(rvsp)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的rvsp。在一些实施方案中，所述方法将患者的rvsp降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％。在一些实施方案中，所述方法将患者的rvsp降低至小于25mmhg。

30、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于25mmhg的肺动脉收缩压(pasp)。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有至少35mmhg、40mmhg、45mmhg、50mmhg、55mmhg或60mmhg的pasp。在一些实施方案中，所述方法降低患者的pasp。在一些实施方案中，所述方法将患者的pasp降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。在一些实施方案中，所述方法将患者的pasp降低至少5mmhg(例如，至少5mmhg、10mmhg、15mmhg、20mmhg或25mmhg)。在一些实施方案中，所述方法将患者的pasp降低至小于25mmhg。在一些实施方案中，所述方法将患者的pasp降低至小于20mmhg。

31、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于或等于3伍德单位(wood unit)的肺血管阻力(pvr)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的pvr。在一些实施方案中，所述方法将患者的pvr降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将pvr减少到小于3伍德单位。

32、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有选自以下的平均肺动脉压(mpap)：至少17mmhg的mpap、至少20mmhg的mpap、至少25mmhg的mpap、至少30mmhg的mpap、至少35mmhg的mpap、至少40mmhg的mpap、至少45mmhg的mpap、和至少50mmhg的mpap。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有21-24mmhg之间的mpap并且在治疗前具有至少3伍德单位的pvr。

33、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于25mmhg的mpap和小于2.0l/min/m2的心脏指数(ci)。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于25mmhg的mpap和小于2.5l/min/m2的ci。

34、在一些实施方案中，所述方法将患者的mpap降低至少10％、15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。在一些实施方案中，所述方法将患者的mpap降低至少3mmhg、5、7、10、12、15、20或25mmhg。在一些实施方案中，所述方法将mpap降低至选自小于17mmhg、小于20mmhg、小于25mmhg和小于30mmhg的值。

35、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有选自以下的平均右心房压(mrap)：至少5mmhg的mrap、至少6mmhg的mrap、至少8mmhg的mrap、至少10mmhg的mrap、至少12mmhg的mrap、至少14mmhg的mrap、和至少16mmhg的mrap。在一些实施方案中，所述方法改善患者的mrap。在一些实施方案中，所述mrap的改善是mrap的降低。在一些实施方案中，所述方法将患者的mrap降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将患者的mrap降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mm hg。

36、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有小于4l/min的心排血量。在一些实施方案中，所述方法将患者的心排血量增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将患者的心排血量增加至少0.5l/min、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4l/min。在一些实施方案中，所述方法将患者的心排血量增加到至少4l/min。

37、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有小于2.5l/min/m2、2.0、1.5或1l/min/m2的心脏指数(ci)。在一些实施方案中，所述方法将患者的ci增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，在患者中，所述方法将患者的ci增加至少0.2l/min/m2、0.4、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8或2l/min/m2。在一些实施方案中，所述方法将患者的ci增加到至少2.5l/min/m2。

38、在一些实施方案中，所述方法增强患者的运动能力。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有至少0.5个指数点、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点的博格呼吸困难指数(bdi)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的bdi。在一些实施方案中，所述方法将患者的bdi降低至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点。

39、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有小于550米、500、450、440、400、380、350、300、250、200或150米的6分钟步行距离(6mwd)。在一些实施方案中，所述方法将患者的6mwd增加至少10米、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300或400米。

40、在一些实施方案中，所述方法预防或降低如由世界卫生组织(who)所认可的肺高压功能类别进展。在一些实施方案中，所述方法预防或降低如由who所认可的功能类别i向类别ii肺高压的肺高压功能类别进展。在一些实施方案中，所述方法预防或降低如由who所认可的功能类别ii向类别iii肺高压的肺高压功能类别进展。在一些实施方案中，所述方法预防或降低如由who所认可的功能类别iii向类别iv肺高压的肺高压功能类别进展。在一些实施方案中，所述方法促进或增加如由who所认可的肺高压功能类别消退。在一些实施方案中，所述方法将或增加如由who所认可的类别iv向类别iii肺高压的肺高压功能类别消退。在一些实施方案中，所述方法将或增加如由who所认可的类别iii向类别ii肺高压的肺高压功能类别消退。在一些实施方案中，所述方法将或增加如由who所认可的类别ii向类别i肺高压的肺高压功能类别消退。

41、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有如与健康患者相比升高的nt-probnp水平。在一些实施方案中，所述患者具有正常的nt-probnp水平。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有至少100pg/ml、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/ml的nt-probnp水平。在一些实施方案中，所述方法降低患者的nt-probnp水平。在一些实施方案中，所述方法将患者的nt-probnp水平降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方案中，所述方法将患者的nt-probnp水平降低至少30％。在一些实施方案中，所述方法将nt-probnp水平降低至正常水平。在一些实施方案中，所述nt-probnp的正常水平是<100pg/ml。

42、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有如与健康患者相比升高的脑利尿钠肽(bnp)水平。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有正常的bnp水平。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有至少100pg/ml、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/ml的bnp水平。在一些实施方案中，所述方法将患者的bnp水平降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在一些实施方案中，所述方法将bnp水平降低至正常水平(即，<100pg/ml)。

43、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于7mmhg的舒张压梯度(dpg)。在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有至少7mmhg(例如，至少7、10、15、20、25、30、35、40、45或50mmhg)的dpg。在一些实施方案中，所述方法降低患者的dpg。在一些实施方案中，所述方法将患者的dpg降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。在一些实施方案中，所述方法将患者的dpg降低至小于7mmhg。

44、在一些实施方案中，所述方法将患者的生活质量得分增加至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。在一些实施方案中，使用剑桥肺高压结局综评(cambridge pulmonary hypertension outcome review，camphor)测量患者的生活质量。

45、在一些实施方案中，所述患者患有肺纤维化。在一些实施方案中，所述方法减少患者的肺纤维化。在一些实施方案中，所述方法将患者的肺纤维化降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

46、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有小于60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％的一氧化碳弥散量(dlco)。在一些实施方案中，所述方法增加患者的dlco。在一些实施方案中，所述方法将患者的dlco增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将dlco增加到至少40％、45％、50％、55％、60％或65％。

47、在一些实施方案中，所述患者具有小于预测值的60％、小于预测值的55％、小于预测值的50％、小于预测值的45％、小于预测值的40％、小于预测值的35％、小于预测值的30％、小于预测值的25％或小于预测值的20％的一氧化碳传递系数(kco)。在一些实施方案中，所述方法增加患者的kco。在一些实施方案中，所述方法将患者的kco增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将kco增加到至少40％、45％、50％、55％、60％或65％。

48、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有大于15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75和80的综合生理指数(cpi)。在一些实施方案中，所述方法降低患者的cpi。在一些实施方案中，所述方法将患者的cpi降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将cpi降低至小于70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5。

49、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％或30％的动脉氧饱和度。在一些实施方案中，所述方法增加患者的动脉氧饱和度。在一些实施方案中，所述方法将患者的动脉氧饱和度增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％。在一些实施方案中，所述方法将动脉氧饱和度增加到至少85％、90％或95％。在一些实施方案中，在静息时测量动脉氧饱和度。

50、在一些实施方案中，所述患者具有小于20mm、18、16、14或12mm的tapse。在一些实施例中，所述方法将tapse增加到至少20mm、22、24、26、28或30mm。

51、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有选自大于70％、在60％至69％之间、在50％至59％之间、在35％至49％之间和小于35％的一秒钟内用力呼气量(fev1)。在一些实施方案中，所述方法增加患者的fev1。在一些实施方案中，所述方法将患者的fev1增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将fev1增加到至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。

52、在一些实施方案中，所述患者在治疗前具有选自大于80％、大于70％、在60％至69％之间、在50％至59％之间、在35％至49％之间和小于35％的用力肺活量(fvc)。在一些实施方案中，所述方法增加患者的fvc。在一些实施方案中，所述方法将患者的fvc增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，所述方法将fvc增加到至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。

53、在一些实施方案中，所述方法改善患者的右心室功能。在一些实施方案中，所述右心室功能的改善是由于右心室面积变化分数的增加所致。在一些实施方案中，所述右心室功能的改善是由于右心室肥大的降低所致。在一些实施方案中，所述右心室功能的改善是由于射血分数的增加所致。在一些实施方案中，所述右心室功能的改善是由于右心室面积变化分数和射血分数的增加所致。在一些实施方案中，所述方法降低患者的右心室肥大。在一些实施方案中，所述方法将患者的右心室肥大降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

54、在一些实施方案中，所述方法降低患者的平滑肌肥大。在一些实施方案中，所述方法将患者的平滑肌肥大降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

55、在一些实施方案中，所述方法降低死亡风险。在一些实施方案中，所述方法将与肺动脉高压相关的死亡风险降低至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

56、在一些实施方案中，所述方法增加患者的无移植物存活。在一些实施方案中，所述方法将患者的无移植物存活增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

57、在一些实施方案中，所述方法治疗与肺病相关的肺高压的一种或多种合并症。在一些实施方案中，所述与肺病相关的肺高压的一种或多种合并症选自系统性高压、肾功能下降、糖尿病、高脂血症、肥胖症、冠状动脉疾病(cad)、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺栓塞、心力衰竭、心房颤动和贫血。

58、在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

59、在一些实施方案中，所述actrii多肽是进一步包含免疫球蛋白的fc结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，所述免疫球蛋白的fc结构域是igg1免疫球蛋白的fc结构域。在一些实施方案中，所述fc融合蛋白进一步包含定位于actrii多肽结构域与免疫球蛋白的fc结构域之间的接头结构域。在一些实施方案中，所述接头结构域选自：tggg(seq id no:20)、tgggg(seq id no:18)、sgggg(seq id no:19)、ggggs(seq id no:22)、ggg(seq id no:16)、gggg(seq id no:17)和sggg(seq id no:21)。

60、在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:23的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述actrii多肽包含与seq id no:41的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。

61、在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基30-110的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或gdf11。在一些实施方案中，所述多肽包含与对应于seq id no:1的残基21-135的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，其中所述多肽结合激活素和/或gdf11。

62、在一些实施方案中，所述多肽是冻干的。在一些实施方案中，所述多肽是可溶的。在一些实施方案中，将所述多肽使用皮下注射来施用。在一些实施方案中，将所述多肽约每3周施用一次。在一些实施方案中，将所述多肽约每4周施用一次。

63、在一些实施方案中，所述多肽是同二聚体蛋白复合物的一部分。在一些实施方案中，所述多肽是糖基化的。在一些实施方案中，所述多肽具有可通过在中国仓鼠卵巢细胞中表达而获得的糖基化模式。

64、在一些实施方案中，所述actrii多肽与选自以下的一种或多种配体结合：激活素a、激活素b和gdf11。在一些实施方案中，所述actrii多肽进一步结合选自以下的一种或多种配体：bmp10、gdf8和bmp6。

65、在一些实施方案中，将所述actrii多肽以0.1mg/kg至2.0mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，将所述actrii多肽以0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，将所述actrii多肽以0.7mg/kg的剂量施用。

66、在一些实施方案中，本文公开的方法包括进一步向患者施用另外的活性剂和/或支持性疗法。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持性疗法选自：β阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ace抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(arb)、利尿剂、降脂药、内皮素阻断剂、pde5抑制剂和前列环素。在一些实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持性疗法选自：前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，赛乐西帕(selexipag))；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦、安贝生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝剂(例如，华法林)；地高辛、利尿剂；氧气疗法；房隔造口术；肺动脉内膜血栓切除术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，西那西呱和利奥西呱)；ask-1抑制剂(例如，ciia；sch79797；gs-4997；msc2032964a；3h-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、nqdi-1；2-硫亚基-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫亚基-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；nf-κb拮抗剂(例如，dh404、cddo-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；c28咪唑(cddo-im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(cddo)；3-乙酰基齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；szc014；scz015；szc017；齐墩果酸的聚乙二醇化衍生物；3-o-(β-d-吡喃葡萄糖基)齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[a-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸；3-o-[α-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；28-o-β-d-吡喃葡萄糖基-齐墩果酸；3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs1)；齐墩果酸3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs2)；3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-酸甲酯(dioxol)；zcvi 4-2；3-脱羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸苄酯)；左心室辅助装置(lvad)、氧气疗法、和肺和/或心脏移植。

67、在一些实施方案中，所述患者已经用选自以下的一种或多种药剂治疗：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、赛乐西帕、依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、安贝生坦和他达拉非。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用选自以下的一种或多种药剂：5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和内皮素受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂选自：波生坦、西地那非、贝前列素、马西替坦、赛乐西帕、依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、安贝生坦和他达拉非。

68、在一些实施方案中，所述患者已经在施用所述多肽之前用一种或多种血管扩张剂治疗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种血管扩张剂。在一些实施方案中，所述一种或多种血管扩张剂选自前列环素、依前列醇和西地那非。在一些实施方案中，所述血管扩张剂是前列环素。

69、在一些实施方案中，所述患者已经接受一种或多种用于与肺病相关的肺高压的疗法。在一些实施方案中，所述用于与肺病相关的肺高压的一种或多种疗法选自：曲前列环素、吡非尼酮、尼达尼布、前列环素及其衍生物(例如，依前列醇、曲前列环素和伊洛前列素)；前列环素受体激动剂(例如，赛乐西帕)；内皮素受体拮抗剂(例如，西他生坦(thelin)、安贝生坦、马西替坦和波生坦)；钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、地尔硫卓和硝苯地平；抗凝剂(例如，华法林)；利尿剂；氧气疗法；房隔造口术；肺动脉内膜血栓切除术；5型磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非和他达拉非)；可溶性鸟苷酸环化酶激活剂(例如，西那西呱(cinaciguat)和利奥西呱(riociguat))；ask-1抑制剂(例如，ciia；sch79797；gs-4997；msc2032964a；3h-萘并[1,2,3-de]喹啉-2,7-二酮、nq di-1；2-硫亚基-噻唑烷、5-溴-3-(4-氧代-2-硫亚基-噻唑烷-5-亚基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮)；nf-κb拮抗剂(例如，dh404、cddo-环氧化物；2.2-二氟丙酰胺；c28咪唑(cddo-im)；2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(cddo)；3-乙酰基齐墩果酸；3-三氟乙酰基齐墩果酸；28-甲基-3-乙酰基齐墩果烷；28-甲基-3-三氟乙酰基齐墩果烷；28-甲氧基齐墩果酸；szc014；scz015；szc017；齐墩果酸的聚乙二醇化衍生物；3-o-(β-d-吡喃葡萄糖基)齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->3)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[β-d-吡喃葡萄糖基-(1-->2)-β-d-吡喃葡萄糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；3-o-[a-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸；3-o-[α-l-吡喃鼠李糖基-(1-->3)-β-d-葡糖醛酸吡喃糖基]齐墩果酸28-o-β-d-吡喃葡萄糖基酯；28-o-β-d-吡喃葡萄糖基-齐墩果酸；3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs1)；齐墩果酸3-o-β-d-吡喃葡萄糖基(1→3)-β-d-吡喃葡萄糖基艾杜糖醛酸(cs2)；3,11-二氧代齐墩果-12-烯-28-酸甲酯(dioxol)；zcvi4-2；3-脱羟基-1,2,5-噁二唑并[3',4':2,3]齐墩果酸苄酯)；左心室辅助装置(lvad)、氧气疗法、和肺和/或心脏移植。

70、在一些实施方案中，约每周、约每两周、约每三周或约每四周向患者施用actrii多肽。在一些实施方案中，每三周向患者施用actrii多肽。