异位性皮肤炎的治疗的制作方法

本文描述异位性皮肤炎(ad)的治疗和预防、用于治疗或预防ad的抗体和医药组合物，以及抗il-31ra抗体(例如奈莫利珠单抗)在制造用于治疗或预防ad的药剂中的用途。本文还描述ad的生物标志物和经由用结合至il-31ra的抗体(例如奈莫利珠单抗)治疗来改变或改善这些生物标志物的方法。

背景技术：

1、以下论述提供用以帮助读者理解本公开且不承认其描述或构成其现有技术。

2、异位性皮肤炎(ad)是一种以搔痒(发痒)、干燥(皮肤干燥)和湿疹性病变为特征的慢性发炎皮肤病，其特征包括红斑、浸润/丘疹形成、渗液伴随结痂、表皮脱落和苔藓化。ad的发生率在年龄较小的儿童中最高且随着年龄增长逐渐降低。发达国家的发生率较高。

3、尽管局部治疗在某种程度上是有效的，但其并不总是充分控制患者的中度至重度ad，特别是因此需要添加光照疗法或全身治疗来实现对ad的充分控制的患者。全身用皮质类固醇和例如环孢霉素(cyclosporine)之类的其它免疫抑制治疗可有效控制一些患者的疾病；然而，鉴于这些药物的高反应变化性和已知的继发不良作用，需要能更好地控制疾病、同时降低继发不良作用的风险的新药物。

4、仍需要治疗ad和鉴别患者是否可能对或正在对此类治疗有反应。

技术实现思路

1、本文描述实现特定治疗结果的异位性皮肤炎(ad)的治疗和预防。一般来说，所述治疗和预防包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体(例如奈莫利珠单抗)。本文还描述ad的生物标志物和使用所公开的生物标志物来确定受试者是否对治疗有反应的方法。

2、在第一方面中，本公开提供治疗或预防受试者的异位性皮肤炎(ad)的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中所述受试者具有皮肤病变，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，在所述皮肤病变中，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达上调。

3、在第二方面中，本公开提供改变或降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者上调，且其中所述抗il-31ra抗体的施用使皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达降低。

4、在第一方面和第二方面的一些实施例中，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中的ccl20、ccl22、ccl27和vegf上调。

5、在第一方面和第二方面的一些实施例中，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和/或ccl18的表达是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、rna印迹法(northern blotting)、基因表达系列分析(sage)、dna或rna微阵列、蛋白质印迹法(western blotting)、elisa、表面等离子体共振或质谱法测定。

6、在第一方面和第二方面的一些实施例中，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的一种、两种、三种、四种、五种或六种上调。

7、在第一方面和第二方面的一些实施例中，相较于在施用所述抗il-31ra之前所述受试者的皮肤病变中的基线表达水平，在施用所述抗il-31ra抗体的2周、4周、8周、10周、12周、14周、16周、18周或20周内，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达改变或降低。

8、在第一方面和第二方面的一些实施例中，ccl20的表达降低至少约3倍，ccl22的表达降低至少约1.1倍，ccl27的表达降低至少约3倍，vegf的表达降低至少约1.6倍，ccl18的表达降低至少约8倍，和/或il1ra的表达增加至少约1.1倍。

9、在第三方面中，本公开提供降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤中炎性生物标志物的表达的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，由此减少所述皮肤的炎性反应。

10、在任一前述方面的一些实施例中，炎性生物标志物是选自以下中的至少一者：ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18。在任一前述方面的一些实施例中，炎性生物标志物是选自以下中的至少一者：ccl20、ccl22、ccl27和vegf。在任一前述方面的一些实施例中，ccl20、ccl22、ccl27和vegf中的一种、两种、三种或全部四种的表达降低。

11、在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者的至少一个皮肤病变中所述炎性生物标志物的表达降低。

12、在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者在施用所述抗il-31ra抗体后实现湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index，easi)评分的至少66.5％降低。在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者在施用所述抗il-31ra抗体后实现峰值搔痒数字评定量表(peak pruritis numeric rating scale，pp-nrs)评分的至少43.2％降低。在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者在施用所述抗il-31ra抗体后经历睡眠改善。

13、在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者是成人。在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者是青少年，其年龄任选地在12岁与17岁之间。

14、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是皮下施用的。

15、在任一前述方面的一些实施例中，所述抗il-31ra抗体是每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次或每八周施用一次。

16、在任一前述方面的一些实施例中，所述抗il-31ra抗体是以约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。

17、在任一前述方面的一些实施例中，所述抗il-31ra抗体是以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg的剂量施用。

18、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包括含seq id no:8的hcdr1、含seq id no:9的hcdr2和含seq id no:10的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括含seq id no:12的lcdr1、含seq id no:13的lcdr2和含seq id no:14的lcdr3。在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗或其片段或变异体。在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗。

19、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是以60mg的负荷剂量，随后每四周以30mg剂量皮下施用，持续至少12、14、16或18周。

20、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是根据平稳给药方案施用。

21、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是根据负荷剂量方案施用。

22、在第四方面中，本公开提供诊断异位性皮肤炎(ad)的方法，其包含检测获自疑似患有ad的受试者的样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，以及将所述生物标志物的表达水平与参考水平相比较，其中所述参考水平是来自未患ad的个体的皮肤样本或来自所述受试者的非病变皮肤的样本中各生物标志物的相应表达水平。

23、在第五方面中，本公开提供确定患有异位性皮肤炎(ad)的受试者是否会对抗il-31ra抗体治疗有反应的方法，其包含检测获自疑似患有ad的受试者的样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，以及将所述生物标志物的表达水平与参考水平相比较，其中如果所述生物标志物的表达水平高于所述参考水平，那么所述受试者会对治疗有反应，且其中所述参考水平是来自未患ad的个体的皮肤样本或来自所述受试者的非病变皮肤的样本中各生物标志物的相应表达水平。

24、在第四方面和第五方面的一些实施例中，所述获自疑似患有ad的受试者的样本是皮肤样本，其任选地包含病变。

25、在第四方面和第五方面的一些实施例中，所述生物标志物的表达水平是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、rna印迹法、基因表达系列分析(sage)、dna或rna微阵列、蛋白质印迹法、elisa、表面等离子体共振或质谱法测定。

26、在第四方面和第五方面的一些实施例中，ccl20的表达水平比所述参考水平高至少约1.6倍，ccl22的表达水平比所述参考水平高至少约1.02倍，ccl27的表达水平比所述参考水平高至少约2.25倍，vegf的表达比参考水平高至少约1.05倍，ccl18的表达比所述参考水平高至少约2.45倍，和/或il1ra的表达增加至少约1.1倍，高于所述参考水平。

27、在第六方面中，本公开提供确定患有异位性皮肤炎(ad)的受试者是否对抗il-31ra抗体治疗有反应的方法，其包含检测获自已施用至少一次剂量抗il-31ra抗体的患有ad的受试者的治疗后样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，以及将所述生物标志物的表达水平与在开始治疗前获自同一受试者的样本的基线表达水平相比较，其中ccl20、ccl22、ccl27、vegf和/或ccl18的表达水平降低和/或il1ra的表达水平增加表示所述受试者对治疗有反应。

28、在第六方面的一些实施例中，所述样本是皮肤样本，其任选地包含病变。

29、在第六方面的一些实施例中，所述生物标志物的表达水平是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、rna印迹法、基因表达系列分析(sage)、dna或rna微阵列、蛋白质印迹法、elisa、表面等离子体共振或质谱法测定。

30、在第六方面的一些实施例中，相较于所述基线水平，ccl20的治疗后表达降低至少约3倍，ccl22的表达降低至少约1.1倍，ccl27的表达降低至少约3倍，vegf的表达降低至少约1.6倍，ccl18的表达降低至少约8倍，和/或il1ra的表达增加至少约1.1倍以下。

31、在第六方面的一些实施例中，治疗后样本是在施用所述抗il-31ra抗体之后约4周、约8周或约12周获得。

32、在第六方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包括含seq id no:8的hcdr1、含eq id no:9的hcdr2和含seq id no:10的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括含seq id no:12的lcdr1、含seq id no:13的lcdr2和含seqid no:14的lcdr3。在第六方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗或其片段或变异体。在第六方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗。

33、在第七方面中，本公开提供包含抗il-31ra抗体的医药组合物，其用于治疗或预防受试者的异位性皮肤炎(ad)，其中所述受试者具有皮肤病变，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，在所述皮肤病变中，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达上调。

34、在第八方面中，本公开提供包含抗il-31ra抗体的医药组合物，其用于改变或降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达，所述改变或降低包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，在所述受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者上调，且其中所述抗il-31ra抗体的施用降低皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf和ccl18中的至少一者的表达和/或增加皮肤病变中il1ra的表达。

35、在第九方面中，本公开提供包含抗il-31ra抗体的医药组合物，其用于降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤中炎性生物标志物的表达。

36、在第七方面、第八方面或第九方面的一些实施例中，所述炎性生物标志物是选自以下中的至少一者：ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18；优选ccl20、ccl22、ccl27和/或vegf。

37、在第七方面、第八方面或第九方面的一些实施例中，所述受试者是成人。

38、在第七方面、第八方面或第九方面的一些实施例中，所述受试者是青少年，其年龄任选地在12岁与17岁之间。

39、在第七方面、第八方面或第九方面的一些实施例中，所述医药组合物被调配成供皮下施用。

40、在第七方面、第八方面或第九方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包括含seq id no:8的hcdr1、含seq id no:9的hcdr2和含seq idno:10的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括含seq id no:12的lcdr1、含seq idno:13的lcdr2和含seq id no:14的lcdr3。在第七方面、第八方面或第九方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗或其片段或变异体。

41、在第十方面中，本公开提供用于诊断异位性皮肤炎(ad)的诊断剂，其中所述诊断剂能够检测获自疑似患有ad的受试者的样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，由此可将所述生物标志物的表达水平与参考水平相比较，其中所述参考水平是来自未患ad的个体的皮肤样本或来自所述受试者的非病变皮肤的样本中各生物标志物的相应表达水平。

42、在第十方面中，本公开提供用于确定患有异位性皮肤炎(ad)的受试者是否会对抗il-31ra抗体治疗有反应的诊断剂，其中所述诊断剂能够检测获自疑似患有ad的受试者的样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，由此可将所述生物标志物的表达水平与参考水平相比较，其中如果所述生物标志物的表达水平高于参考水平，那么所述受试者会对治疗有反应，且其中所述参考水平是来自未患ad的个体的皮肤样本或来自所述受试者的非病变皮肤的样本中各生物标志物的相应表达水平。

43、在第十二方面中，本公开提供用于确定患有异位性皮肤炎(ad)的受试者是否对抗il-31ra抗体治疗有反应的诊断剂，其中所述诊断剂能够检测获自已施用至少一次剂量抗il-31ra抗体的患有ad的受试者的治疗后样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，由此可将所述生物标志物的表达水平与在开始治疗前获自同一受试者的样本中的基线表达水平相比较，其中ccl20、ccl22、ccl27、vegf和/或ccl18的表达水平降低和/或il1ra的表达水平增加表示所述受试者对治疗有反应。前述大体描述和以下详细描述是示范性和说明性的，且希望提供所要求的公开内容的进一步解释。本领域中的技术人员根据以下本公开的附图说明和具体实施方式将对其它目标、优势和新颖特征显而易见。