背景技术：
1、蛋白质量控制(pqc)系统对细胞功能和机体健康至关重要。目前，已知的pqc系统大多是经由atp调控的与非天然蛋白的相互作用来起作用以防止聚集和促进折叠的多组分机制(balchin,d.et al.,science 353,aac4354,2016)，并且已识别了可以通过不同机制广泛实现蛋白折叠的少数系统。此外，含有大量带电的聚-asp/glu(聚d/e)区的蛋白在真核蛋白组中是常见的(karlin,s.et al.,proc natl acad sci usa 99,333-338,2002)，但它们的生化活性仍不明确。
2、因此，本领域需要用于错误折叠蛋白的不依赖atp的消除的组合物和方法。本发明满足了这种未满足的需要。
技术实现思路
1、在一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防与错误折叠的蛋白或者蛋白聚集体有关的疾病或病症的组合物，该组合物包含一种或多种聚d/e蛋白的调节剂。在一个实施方式中，该调节剂提高了一种或多种聚d/e蛋白的表达或活性。在一个实施方式中，该调节剂是由以下组成的组的至少一种：化学化合物、蛋白、肽、拟肽(peptidomemetic)、抗体、核酶、小分子化学化合物、核酸、载体和反义核酸。
2、在一个实施方式中，所述组合物的调节剂提高选自由以下组成的组的至少一种的表达或活性：daxx、anp32a、set、huwe1、mtef4、myt1、nckx1、myt1l、erip6、fam9a、if2p、armd4、ppm1g、ragp1、nucl、nrdc、zfhx3、zbt7c、zeb1、ytdc1、zbt47、ttbk1、kat6b、pelp1、ptms、tri26、ryr1、setlp、clspn、calr、bptf、baz2b、atad2、cfa65、cenpb、casz1、ccer1、dc8l2、dcaf1、an32b、ari4b、an32e、ubf1、setd1b和vir。
3、在一个实施方式中，用于治疗或预防与错误折叠的蛋白或者蛋白聚集体有关的疾病或病症的组合物包含含有一种或多种聚d/e蛋白的分离的肽。在一个实施方式中，该分离的肽还包含细胞穿透肽(cpp)以允许该分离的肽进入细胞。在一个实施方式中，cpp包含hivtat的蛋白转导结构域。在一个实施方式中，该分离的肽包含分泌信号肽以引导肽分泌到胞外环境中。
4、在一个实施方式中，用于治疗或预防与错误折叠的蛋白或者蛋白聚集体有关的疾病或病症的组合物包含编码一种或多种聚d/e蛋白的分离的核酸分子。在一个实施方式中，该分离的核酸分子包含表达载体。在一个实施方式中，该表达载体包括腺相关病毒(aav)载体。在一个实施方式中，该aav载体包含选自由以下组成的组的一个或多个：aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8和aav9。在一个实施方式中，该分离的核酸分子编码包含分泌信号肽和一种或多种聚d/e蛋白的肽。
5、在一个实施方式中，该组合物的疾病或病症是选自由以下组成的组的一个或多个：1)polyq病症；2)选自由以下组成的组的神经退行性疾病或病症：1型脊髓小脑性共济失调(sca)(sca1)、sca2、sca3、sca6、sca7、sca17、亨廷顿病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(drpla)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(als)、传染性海绵状脑病(朊病毒病)、共核蛋白病、路易体痴呆病(dlb)、多系统萎缩症(msa)、tau蛋白病和额颞叶脑退行性病变(ftld)；3)选自由以下组成的组的疾病或病症：al淀粉样变性、aa淀粉样变性、家族性地中海热、老年性全身性淀粉样变性、家族性淀粉样变性多发性神经病、血液透析相关淀粉样变性、apoai淀粉样变性、apoaii淀粉样变性、apoaiv淀粉样变性、芬兰遗传性淀粉样变性(finnish hereditary amyloidosis)、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、冰岛遗传性脑淀粉样血管病、ii型糖尿病、甲状腺髓样癌、心房性淀粉样变性、遗传性脑出血伴淀粉样变性、垂体泌乳素瘤、注射局部淀粉样变性、主动脉中膜淀粉样变性(aortic medialamyloidosis)、遗传性格子状角膜营养不良(hereditary lattice corneal dystrophy)、与倒睫相关的角膜淀粉样变性、白内障、牙源性钙化上皮瘤、肺泡蛋白沉积症、包涵体肌炎和皮肤苔藓淀粉样变性(cuteaneous lichen amyloidosis)；和4)与p53聚集体相关的癌症。
6、在一个实施方式中，本发明涉及将包含一种或多种聚d/e蛋白的调节剂的组合物施用于对其有需要的受试者的方法，该方法包括使受试者的一个或多个细胞或组织与本发明的组合物接触。
7、在一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防对其有需要的受试者中与错误折叠的蛋白或者蛋白聚集体有关的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用包含一种或多种聚d/e蛋白的表达或活性的调节剂的组合物。
8、在一个实施方式中，该方法的组合物包含分离的肽，该分离的肽包含选自由以下组成的组的一种或多种聚d/e蛋白：daxx、anp32a、set、huwe1、mtef4、myt1、nckx1、myt1l、erip6、fam9a、if2p、armd4、ppm1g、ragp1、nucl、nrdc、zfhx3、zbt7c、zeb1、ytdc1、zbt47、ttbk1、kat6b、pelp1、ptms、tri26、ryr1、setlp、clspn、calr、bptf、baz2b、atad2、cfa65、cenpb、casz1、ccer1、dc8l2、dcaf1、an32b、ari4b、an32e、ubf1、setd1b和vir。
9、在一个实施方式中，该方法的组合物包含编码一种或多种聚d/e蛋白的分离的核酸分子。
10、在一个实施方式中，该方法包括向选自由以下组成的组的至少一种细胞施用该组合物：神经细胞、胶质细胞和癌细胞。
11、在一个实施方式中，该方法的疾病或病症是选自由以下组成的组的一个或多个：1)polyq病症；2)选自由以下组成的组的神经退行性疾病或病症：1型脊髓小脑性共济失调(sca)(sca1)、sca2、sca3、sca6、sca7、sca17、亨廷顿病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(drpla)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(als)、传染性海绵状脑病(朊病毒病)、共核蛋白病、路易体痴呆病(dlb)、多系统萎缩症(msa)、tau蛋白病和额颞叶脑退行性病变(ftld)；3)选自由以下组成的组的疾病或病症：al淀粉样变性、aa淀粉样变性、家族性地中海热、老年性全身性淀粉样变性、家族性淀粉样变性多发性神经病、血液透析相关淀粉样变性、apoai淀粉样变性、apoaii淀粉样变性、apoaiv淀粉样变性、芬兰遗传性淀粉样变性、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、冰岛遗传性脑淀粉样血管病、ii型糖尿病、甲状腺髓样癌、心房性淀粉样变性、遗传性脑出血伴淀粉样变性、垂体泌乳素瘤、注射局部淀粉样变性、主动脉中膜淀粉样变性、遗传性格子状角膜营养不良、与倒睫相关的角膜淀粉样变性、白内障、牙源性钙化上皮瘤、肺泡蛋白沉积症、包涵体肌炎和皮肤苔藓淀粉样变性；和4)与p53聚集体相关的癌症。
12、在一个实施方式中，本发明涉及用于产生重组蛋白的方法，该方法包括向细胞施用一种或多种聚d/e蛋白的调节剂，该细胞被修饰以表达重组蛋白。在一个实施方式中，该调节剂包括选自由以下组成的组的一个或多个：包含一种或多种聚d/e蛋白的分离的肽和编码一种或多种聚d/e蛋白的核酸分子。