治疗多发性骨髓瘤的方法与流程

本公开总体上涉及淀粉样变性，并且更具体地涉及使用组合疗法治疗多发性骨髓瘤的方法。

背景技术：

1、多发性骨髓瘤是一种罕见的浆细胞癌症，所述浆细胞是一种产生抗体的白细胞。多发性骨髓瘤是一种终末分化的b淋巴细胞的克隆性恶性病，其特征在于骨髓中的克隆性浆细胞的扩增引起正常造血功能抑制、单克隆免疫球蛋白或片段(轻链或重链)的产生、免疫抑制、肾病和神经病变。骨髓瘤细胞不产生正常抗体，而是产生大量的单一抗体，所述单一抗体被称为单克隆蛋白或m蛋白。这通常引起免疫球蛋白(重链或轻链)在各种器官中的直接损伤或积聚。

2、一些患有多发性骨髓瘤患者也患有淀粉样变性。系统性淀粉样变性是骨髓瘤、淋巴瘤和器官受累的共病病状，与较差的预后相关。

3、淀粉样变性是一组有一个共同点的疾病：身体组织中的异常蛋白质沉积，其症状取决于哪些器官受到影响。可能被淀粉样变性损伤的最重要器官包含心脏、肾脏、神经和肝脏。最常见的淀粉样变性类型之一被称为al(免疫球蛋白轻链)淀粉样变性。

4、al淀粉样变性的疗法与多发性骨髓瘤的疗法相似，尽管患者可能因潜在淀粉样变性而出现的症状而在一段时间内难以耐受疗法。对于不符合干细胞移植条件的患者，使用靶向化疗来根除潜在的浆细胞恶液质(pcd)。此类治疗依赖于细胞毒性化疗，如美法仑(melphalan)和地塞米松(dexamethasone)的组合，以及硼替佐米(bortezomib)和地塞米松的组合。然而，由于细胞毒性化疗充其量只能阻止异常抗体和蛋白质沉积的进一步产生，因此由于病理沉积的持续(或进展)以及器官功能障碍的改善和/或逆转，预后仍然非常差。

5、因此，需要一种多发性骨髓瘤疗法，所述疗法可以靶向骨髓瘤细胞，阻止异常抗体的进一步产生，并且减少蛋白质沉积。本文所公开的组合物和方法满足了此需求。

技术实现思路

1、本公开基于以下发现，即本文所描述的与错误折叠的轻链结合的抗体与抗cd38抗体(例如达雷木单抗(daratumumab)、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、cid-103(凯信远达医药公司(casipharma))或moro3087(莫弗西斯公司(morphosys))或其组合)组合的组合疗法对于治疗多发性骨髓瘤是有效的。本公开在但不限于本文的实例中的公开内容中例示。

2、在一个实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包含向所述受试者施用具有如seq id no:1中所示的重链可变结构域(vh)和如seq idno:2中所示轻链可变结构域(vl)的抗体；以及抗cd38抗体，由此治疗所述受试者的多发性骨髓瘤。在此实施例的方面中，所述抗体可以以约500mg/m2至1,000mg/m2的剂量施用。在另外的方面中，每周抗体施用剂量可以是约500mg/m2的抗体、约750mg/m2的抗体或约1,000mg/m2的抗体。每周抗体施用剂量可以包含约10至15mg/kg的抗体、约15至20mg/kg的抗体或约20至30mg/kg的抗体。抗体可以每周施用，持续至少2周、3周或4周，任选地随后施用维持剂量的所述抗体。所述抗体的所述维持剂量可以在前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。在此实施例的方面中，所述抗cd38抗体是达雷木单抗，并且可以以约10至20mg/kg的剂量施用，优选地每周施用至少第一周期或第二周期。在第一周期或第二周期后，每两周、每三周、每四周或每月向所述受试者施用一次所述达雷木单抗的维持剂量。

3、抗体可以在施用所述抗cd38抗体(例如，达雷木单抗、伊沙妥昔单抗、cid-103(凯信远达医药公司)或moro3087(莫弗西斯公司)或其组合)之前、同时或之后施用。此实施例的方面包含通过静脉内(iv)输注、皮下注射或肌内注射施用所述抗体和/或所述达雷木单抗。

4、在一个实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用本文所公开的抗体来抑制淀粉样蛋白形成的方法，所述抗体又与循环中错误折叠的蛋白质结合，由此抑制淀粉样蛋白形成。

技术特征：

1.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以约250mg/m2至1,375mg/m2的剂量施用。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体剂量选自约500mg/m2、约750mg/m2、约1,000mg/m2。

4.根据权利要求1所述的方法，其中每周抗体施用剂量包括约10至15mg/kg的抗体、约15至20mg/kg的抗体或约20至30mg/kg的抗体。

5.根据权利要求1所述的方法，其中施用约500mg/m2的抗体包括施用约1,000至1,500mg的抗体，施用约750mg/m2的抗体包括施用约1,500至2,500mg的抗体，并且施用约1,000mg/m2的抗体包括施用约2,500至3,000mg的抗体。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述500mg/m2、750mg/m2和1,000mg/m2抗体施用剂量实现至少90％的靶受体的位点占有率。

7.根据权利要求1所述的方法，其中每周施用所述抗体，持续至少2周、3周或4周。

8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述抗体。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗体的所述维持剂量在前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗cd38抗体选自达雷木单抗(daratumumab)、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、cid-103(凯信远达医药公司(casi pharma))或moro3087(莫弗西斯公司(morphosys)或其组合。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述达雷木单抗以约10至20mg/kg的剂量施用。

12.根据权利要求10所述的方法，其中每周施用所述达雷木单抗，持续至少第一周期或第二周期。

13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述达雷木单抗。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述达雷木单抗的所述维持剂量在所述第一周期或第二周期后每两周、每三周、每四周或每月施用。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体在施用所述达雷木单抗之前施用、与施用所述达雷木单抗同时施用或在施用所述达雷木单抗之后施用。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体在所述施用所述达雷木单抗之前施用。

17.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体和/或所述达雷木单抗通过静脉内(iv)输注、皮下注射或肌内注射施用。

18.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述抗体诱导去除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述器官或组织选自由以下组成的组：心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤以及其任何组合。

20.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体与κ错误折叠的轻链和λ错误折叠的轻链结合。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以药物组合物的形式施用于所述受试者，所述药物组合物进一步包括：

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约20至40mg/ml的抗体。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述等渗剂是乙酸钠；缓冲液是氯化钠；所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约15至35mm的乙酸钠。

25.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约25至75mm的氯化钠。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.5％至5％的甘露醇。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.001％至0.1％的聚山梨醇酯80。

28.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物的ph为约5至6。

29.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物的ph为约5.5。

30.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是包括天然级分、还原级分和/或各自具有异质电荷的糖基化或去糖基化级分的混合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述天然级分包括唾液酸化物种、中性物种和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化中性物种。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述还原级分包括具有糖化赖氨酸的轻链。

33.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是包括完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其它片段和/或其聚集体的混合物。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述半聚体是包括一条或两条重链(hc)和一条轻链(lc)的抗体。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述不完整抗体缺失hc的c末端区。

36.根据权利要求33所述的方法，其中片段包括保留hc的c末端赖氨酸。

37.一种通过与受试者的循环中的前体错误折叠的蛋白质结合来抑制淀粉样蛋白形成的方法，所述方法包括：

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体以约250mg/m2至1,375mg/m2的剂量施用。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体剂量选自约500mg/m2、约750mg/m2和约1,000mg/m2。

40.根据权利要求37所述的方法，其中约500mg/m2的抗体的每周抗体施用剂量包括约10至15mg/kg的抗体，约750mg/m2的每周剂量包括约15至20mg/kg的抗体，并且约1,000mg/m2的抗体的每周剂量包括约20至30mg/kg的抗体。

41.根据权利要求37所述的方法，其中施用约500mg/m2的抗体包括施用约1,000至1,500mg的抗体，施用约750mg/m2的抗体包括施用约1,500至2,500mg的抗体，并且施用约1,000mg/m2的抗体包括施用约2,500至3,000mg的抗体。

42.根据权利要求37所述的方法，其中所述500mg/m2、750mg/m2和1,000mg/m2抗体施用剂量实现至少90％的靶受体的位点占有率。

43.根据权利要求37所述的方法，其中每周施用所述抗体，持续至少2周、3周或4周。

44.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述抗体。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗体的所述维持剂量在前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。

46.根据权利要求37所述的方法，其中所述达雷木单抗以约10至20mg/kg的剂量施用。

47.根据权利要求37所述的方法，其中每周施用所述达雷木单抗，持续至少第一周期或第二周期。

48.根据权利要求47所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述达雷木单抗。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述达雷木单抗的所述维持剂量在所述第一周期或第二周期后每两周、每三周、每四周或每月施用。

50.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体在施用所述达雷木单抗之前施用、与施用所述达雷木单抗同时施用或在施用所述达雷木单抗之后施用。

51.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体在所述施用所述达雷木单抗之前施用。

52.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体和/或所述达雷木单抗通过静脉内(iv)输注、皮下注射或肌内注射施用。

53.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述抗体诱导去除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述器官或组织选自由以下组成的组：心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤以及其任何组合。

55.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体与κ错误折叠的轻链和λ错误折叠的轻链结合。

56.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体以药物组合物的形式施用于所述受试者，所述药物组合物进一步包括：

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约20至40mg/ml的抗体。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述等渗剂是乙酸钠；缓冲液是氯化钠；所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约15至35mm的乙酸钠。

60.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约25至75mm的氯化钠。

61.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.5％至5％的甘露醇。

62.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.001％至0.1％的聚山梨醇酯80。

63.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物的ph为约5至6。

64.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物的ph为约5.5。

65.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体是包括天然级分、还原级分和/或各自具有异质电荷的糖基化或去糖基化级分的混合物。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述天然级分包括唾液酸化物种、中性物种和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化中性物种。

67.根据权利要求65所述的方法，其中所述还原级分包括具有糖化赖氨酸的轻链。

68.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是包括完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其它片段和/或其聚集体的混合物。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述半聚体是包括一条或两条重链(hc)和一条轻链(lc)的抗体。

70.根据权利要求68所述的方法，其中所述不完整抗体缺失hc的c末端区。

71.根据权利要求68所述的方法，其中片段包括保留hc的c末端赖氨酸。

72.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用选自由以下组成的组的至少一种另外的疗法：环磷酰胺、硼替佐米(bortezomib)、地塞米松(dexamethasone)、美法仑(melphalan)、来那度胺(lenalidomide)、伊沙妥昔单抗、维奈托克(venetoclax)、干细胞移植或其组合。

73.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以约6mg/kg至32mg/kg的剂量施用。

74.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体剂量选自约18.75mg/kg和约25mg/kg。

75.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述抗体包括施用约1400至2300mg的抗体。

76.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体以约6mg/kg至32mg/kg的剂量施用。

77.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体剂量选自约18.75mg/kg和约25mg/kg。

78.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述抗体包括施用约1400至2300mg的抗体。

技术总结
本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法和抑制受试者的淀粉样蛋白形成的方法。本文所提供的方法包含施用与错误折叠的轻链结合的抗体与抗CD38抗体的组合。抗CD38是例如达雷木单抗(Daratumumab)、伊沙妥昔单抗(Isatuximab)、CID‑103(凯信远达医药公司(CASI Pharma))或Moro3087(莫弗西斯公司(Morphosys)或其组合。

技术研发人员：M·斯佩科特,S·B·索博洛夫-杰恩斯
受保护的技术使用者：卡勒姆生物科学公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16