专利名称：用于治疗多发性骨髓瘤的联合治疗的制作方法
技术领域：
用于多发性骨髓瘤的联合药物治疗。
背景技术：
多发性骨髓瘤(MM)，一种浆细胞瘤，构成了所有血液系统恶性肿瘤的约10% (1)。 蛋白酶体抑制剂(PI)硼替佐米在MM中的临床成功验证了泛素蛋白酶体系统(UPS)作为一种用于药物发展的引人注意的靶标O)。蛋白酶体是一种多亚基蛋白复合体，负责降解错折叠的以及损伤的蛋白连同细胞内信号中间体(3)。由于它们的调节异常的信号传导途径，赘生性细胞很大程度上依赖于UPS，并且因此，对于蛋白酶体的抑制作用是特别敏感的0)。 在蛋白酶体的抑制作用之后MM细胞的凋亡通过多种机理发生，包括下调促存活NF-K B信号、抑制血管发生、激活错折叠的蛋白胁迫应答、诱导内在的以及外在的细胞死亡路径、以及抑制MM细胞附着到骨髓基质细胞上(5-8)。在复发的匪中两个成功的单试剂II期试验之后，2003年，临床发展的第一 PIJI 替佐米(还被称为PS-341或[(IR) -3-甲基-1- ({(2S) -3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基) 氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸)被PDA批准(9，10)。硼替佐米与其他药剂结合也显示出了显著的活性。在临床前研究中，亚毒性浓度的硼替佐米克服了 MM细胞对化学治疗药 (包括美法仑、阿霉素或米托蒽醌)的耐受性(11-13)。此外，硼替佐米增强了用于MM的新颖的疗法的活性，包括来那度胺、三氧化二砷、以及组蛋白脱乙酰基酶或PKC的抑制剂，连同二代PI (14-18)。协同的体外活性转变为增强了测试基于硼替佐米的联合治疗的临床研究中的体内疗效。在对具有或没有硼替佐米(V)的美法仑以及泼尼松(MP)进行评估的第 III期VISTA试验中，与对于MP治疗59%相比(P = 0. 003)，VMP与3年总存活率72%相关 (19)。值得注意地，在某些情况下，将硼替佐米加入到一个方案中可以令对治疗失效的患者再度敏感。例如在第II期研究中，美法仑治疗之后复发的60%的MM患者随后对硼替佐米 /美法仑的联合治疗有响应00)。类似地，硼替佐米联合沙利度胺以及地塞米松在MM患者的复发人群中产生了 63%的总响应率，他们中73%已经早先暴露于沙利度胺01)。尽管硼替佐米的批准改变了匪的治疗，但是相当大比例的患者未能对硼替佐米治疗作出响应。一项最近研究的结果表明了不同的蛋白酶体表达以及活性水平可能构成MM 肿瘤对使用PI的处理的可变灵敏度的基础0 。此外，甚至是最初对硼替佐米响应的患者也面临了几乎是必然的复发。越来越多的证据表明了小群体的抗药性癌干细胞可能对缓和之后的MM的复发有责任0316)。这些细胞表达了正常的记忆性B细胞的表面抗原特征， 缺乏血浆细胞标记⑶138，并且不会分泌抗体04)。此外，当面对通常使用的抗骨髓瘤药物 (例如地塞米松、来那度胺、环磷酰胺)时，⑶138-阴性干细胞群体表现出比其余的恶性细胞群体的更大的耐药性04)。例如，单试剂的硼替佐米对抗产生大量的免疫球蛋白的MM细胞是活性的(27)，但是对⑶138-阴性MM细胞的生长具有极小的作用04)。这些数据突出了对于靶向癌干细胞、连同肿瘤群体内的其余的恶性浆细胞亚型的新的MM疗法的需要。对于新颖的、更有效的或更好容忍的PI的研究导致了化合物1的合成(还称为[(IR) "I"[ [ (2S，3R) -3-羟基-2-[6-苯基-吡啶-2-羰基)]氨基]氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基硼酸；Bernardini等人，美国申请号US2005/0107307)。像硼替佐米一样， 化合物1是肽硼酸类别中的一种可逆的PI (28)。与通过静脉(IV)浓集给药的硼替佐米相比，化合物1在临床前研究中作为一种口服配制品是活性的(28，29)。此外，当与硼替佐米相比时，在体外的原发性匪浆细胞内以及在体内的RPMI8226MM异种移植物内化合物1均显示出相似的或更好的单一药剂抗肿瘤活性(29)。化合物1具有以下化学结构
权利要求
1.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，包括对该受试者给予化合物1与硼替佐米的组合的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中该硼替佐米作为药物前体来进行给药。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该硼替佐米给药的剂量在约0.5mg/m2至约^iig/ m2的范围内。
4.如权利要求3所述的方法，其中该硼替佐米给药的剂量在约0.7mg/m2至约1. 3mg/m2 的范围内。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该硼替佐米按照给药方案周期进行给药，其中硼替佐米的给药是每3至7天持续2至4周，接着是约7至21天的休止期，在这个休止期过程中不给予硼替佐米。
6.如权利要求5所述的方法，其中该硼替佐米按照给药方案周期进行给药，其中硼替佐米是在21天周期的第1、4、8以及11天给予的。
7.如权利要求5所述的方法，其中该硼替佐米按照给药方案周期进行给药，其中硼替佐米是在观天周期的第1、4、8以及11天给予的。
8.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，包括对该受试者给予化合物1与美法仑的组合的步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中该美法仑给药的剂量在约0.025mg/kg至约0. 5mg/ kg的范围内。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中该美法仑按照给药方案周期进行给药，其中美法仑的给药是每3至7天持续1至2周，接着是约4-6周的休止期，在这个休止期过程中不给予美法仑。
11.如权利要求8或9所述的方法，其中该美法仑按照给药方案周期进行给药，其中美法仑的给药是每天一次持续约4至约7天，接着是约4-6周的休止期。
12.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中该化合物1作为药物前体来进行给药。
13.如权利要求12所述的方法，其中该化合物1药物前体是化合物1的药学上可接受的酯的形式。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该化合物1给药的剂量在约0.5mg/ m2至约5mg/m2的范围内。
15.如权利要求14所述的方法，其中该化合物1给药的剂量在约lmg/m2至约;3mg/m2的范围内。
16.如权利要求15所述的方法，其中该化合物1给药的剂量是约1.5mg/m2。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该化合物1按照给药方案周期进行给药，其中化合物1的给药是每3至14天持续2至4周，接着是约7至21天的休止期，在这个休止期过程中不给予化合物1。
18.如权利要求17所述的方法，其中该化合物1按照给药方案周期进行给药，其中化合物1是在21天周期的第1、4、8以及11天给予的。
19.如权利要求17所述的方法，其中该化合物1按照给药方案周期进行给药，其中化合物1是在观天周期的第1、8以及15天给予的。
20.如权利要求5至7、10、11、或17-19中任一项所述的方法，其中使该给药方案周期重复至少一次。
全文摘要
本发明提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，包括对该受试者给予化合物1与硼替佐米的组合的步骤。本发明进一步提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，包括对该受试者给予化合物1与美法仑的组合的步骤。
文档编号A01N55/08GK102458127SQ200980160459
公开日2012年5月16日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年5月27日
发明者詹姆斯·R·贝兰松 申请人:赛福伦公司