LPAR1拮抗剂及其用途的制作方法

背景技术：

1、溶血磷脂酸或lpa是与多种细胞功能相关的生物活性磷脂家族。虽然这些家族成员在它们各自的长链脂肪酸主链的长度和饱和度方面不同(fujiwara等人，j.biol.chem.，2005，280，35038-35050)，但它们均通过酯键被磷酸甘油基团封端。lpa通过由包括溶血磷脂酶d(lysopld)、自分泌运动因子(autotaxin)(atx)、磷脂酶a1(pla1)、磷脂酶a2(pla2)和酰基甘油激酶(agk)在内的酶介导的多步级联从膜磷脂生物学地产生(mutoh等人，britishj.pharmacol.，2012，165，829-844)。一旦形成，lpa就可通过结合至一类7-膜结构域g蛋白偶联受体(gpcr)来调节众多细胞信号传导途径，这些受体统称为lpa受体(lpar)，其中六种已经被表征：lpar1、lpar2、lpar3、lpar4、lpar5和lpar6(choi，j.w.，annu.rev.pharmacol.toxicol.，2010，50，157-186)。通过lpa与lpar的结合引发的生物应答是广泛范围的和背景依赖性的(yung等人，j.lipidres.2014，55，1192-1214；yung等人，neuron 2015，85，669-682)。这些应答可包括诱导细胞增殖、刺激细胞迁移和收缩、促进神经突回缩、抑制细胞凋亡、启动趋化作用、闭合缝隙连接等(chun等人编辑，lysophospholipid receptors：signaling and biochemistry，2013，wiley，isbn：978-0-470-56905-4)。此外，lpa途径的异常上调与多种疾病有关，这些疾病包括癌症、炎症疾病、不育症、神经性疼痛、精神病和神经退行性病症、动脉粥样硬化以及皮肤、肾、肺和肝脏的纤维化(choi，j.w.，annu.rev.pharmacol.toxicol.，2010，50，157-186；noguchi等人，curr.opin pharmacol.，2009，9，15-23；yanagida等人，j.biochem.，2011，150，223-232)。因此，对lpa受体的靶向已经成为并且继续成为用于鉴定这些病症的潜在治疗的备受关注的领域。本文中特别公开了本领域中的这些和其他问题的解决方案。

技术实现思路

1、在一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有下式：

2、

3、l1为键或经取代或未经取代的c1-c5亚烷基。

4、r1为未经取代的c2-c5烷基。

5、w2为n或c(r2)。

6、r2为氢、卤素、-cx23、-chx22、-ch2x2、-ocx23、-och2x2、-ochx22、-cn、-son2r2d、-sov2nr2ar2b、-nr2cnr2ar2b、-onr2ar2b、-nhc(o)nr2cnr2ar2b、-nhc(o)nr2ar2b、-n(o)m2、-nr2ar2b、-c(o)r2c、-c(o)or2c、-c(o)nr2ar2b、-or2d、-sr2d、-nr2aso2r2d、-nr2ac(o)r2c、-nr2ac(o)or2c、-nr2aor2c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

7、r3为氢、卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-son3r3d、-sov3nr3ar3b、-nr3cnr3ar3b、-onr3ar3b、-nhc(o)nr3cnr3ar3b、-nhc(o)nr3ar3b、-n(o)m3、-nr3ar3b、-c(o)r3c、-c(o)or3c、-c(o)nr3ar3b、-or3d、-sr3d、-nr3aso2r3d、-nr3ac(o)r3c、-nr3ac(o)or3c、-nr3aor3c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

8、w4为n或c(r4)。

9、r4为氢、卤素、-cx43、-chx42、-ch2x4、-ocx43、-och2x4、-ochx42、-cn、-son4r4d、-sov4nr4ar4b、-nr4cnr4ar4b、-onr4ar4b、-nhc(o)nr4cnr4ar4b、-nhc(o)nr4ar4b、-n(o)m4、-nr4ar4b、-c(o)r4c、-c(o)or4c、-c(o)nr4ar4b、-or4d、-sr4d、-nr4aso2r4d、-nr4ac(o)r4c、-nr4ac(o)or4c、-nr4aor4c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

10、w5为n或c(r5)。

11、r5为氢、卤素、-cx53、-chx52、-ch2x5、-ocx53、-och2x5、-ochx52、-cn、-son5r5d、-sov5nr5ar5b、-nr5cnr5ar5b、-onr5ar5b、-nhc(o)nr5cnr5ar5b、-nhc(o)nr5ar5b、-n(o)m5、-nr5ar5b、-c(o)r5c、-c(o)or5c、-c(o)nr5ar5b、-or5d、-sr5d、-nr5aso2r5d、-nr5ac(o)r5c、-nr5ac(o)or5c、-nr5aor5c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

12、r2和r3取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

13、r3和r4取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

14、r4和r5取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

15、w6为n或c(r6)。

16、r6为氢、卤素、-cx63、-chx62、-ch2x6、-ocx63、-och2x6、-ochx62、-cn、-son6r6d、-sov6nr6ar6b、-nr6cnr6ar6b、-onr6ar6b、-nhc(o)nr6cnr6ar6b、-nhc(o)nr6ar6b、-n(o)m6、-nr6ar6b、-c(o)r6c、-c(o)or6c、-c(o)nr6ar6b、-or6d、-sr6d、-nr6aso2r6d、-nr6ac(o)r6c、-nr6ac(o)or6c、-nr6aor6c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

17、w7为n、n+-o-或c(r7)。

18、r7为氢、卤素、-cx73、-chx72、-ch2x7、-ocx73、-och2x7、-ochx72、-cn、-son7r7d、-sov7nr7ar7b、-nr7cnr7ar7b、-onr7ar7b、-nhc(o)nr7cnr7ar7b、-nhc(o)nr7ar7b、-n(o)m7、-nr7ar7b、-c(o)r7c、-c(o)or7c、-c(o)nr7ar7b、-or7d、-sr7d、-nr7aso2r7d、-nr7ac(o)r7c、-nr7ac(o)or7c、-nr7aor7c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

19、r8独立地为卤素、-cx83、-chx82、-ch2x8、-ocx83、-och2x8、-ochx82、-cn、-son8r8d、-sov8nr8ar8b、-nr8cnr8ar8b、-onr8ar8b、-nhc(o)nr8cnr8ar8b、-nhc(o)nr8ar8b、-n(o)m8、-nr8ar8b、-c(o)r8c、-c(o)or8c、-c(o)nr8ar8b、-or8d、-sr8d、-nr8aso2r8d、-nr8ac(o)r8c、-nr8ac(o)or8c、-nr8aor8c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；两个r8取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

20、r9为经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。

21、r2a、r2b、r2c、r2d、r3a、r3b、r3c、r3d、r4a、r4b、r4c、r4d、r5a、r5b、r5c、r5d、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r7c、r7d、r8a、r8b、r8c和r8d独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r2a和r2b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r3a和r3b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r4a和r4b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r5a和r5b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r6a和r6b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r7a和r7b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r8a和r8b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基。

22、x2、x3、x4、x5、x6、x7和x8独立地为-f、-cl、-br或-i。

23、符号n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0至4的整数。符号m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、v2、v3、v4、v5、v6、v7和v8独立地为1或2。符号z8为0至3的整数。

24、在一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有下式：

25、l1、r2、r3、r4、r5、w6、w7、r8、z8和r9如本文(包括在实施方案中)所述。w6或w7中的至少一者为n。如果w6为c(r6)或w7为c(r7)，则r10不是氢。如果w6和w7均为n，则r3不是-s(o)2ch3。如果w6为ch且w7为n，则-l1-r9不是

26、r10为氢、卤素、-cx103、-chx102、-ch2x10、-ocx103、-och2x10、-ochx102、-cn、-son10r10d、-sov10nr10ar10b、-nr10cnr10ar10b、-onr10ar10b、-nhc(o)nr10cnr10ar10b、-nhc(o)nr10ar10b、-n(o)m10、-nr10ar10b、-c(o)r10c、-c(o)or10c、-c(o)nr10ar10b、-or10d、-sr10d、-nr10aso2r10d、-nr10ac(o)r10c、-nr10ac(o)or10c、-nr10aor10c、-sf5、-n3、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

27、r10和r2取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。

28、r10a、r10b、r10c和r10d独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r10a和r10b取代基能够任选地接合以形成经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基。

29、x10独立地为-f、-cl、-br或-i。

30、符号n10为0至4的整数。符号m10和v10独立地为1或2。

31、在一方面，提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。

32、在一方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的神经退行性病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

33、在一方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的炎症疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

34、在一方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的脱髓鞘疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

35、在一方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的纤维化疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

36、在一方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

37、在一方面，提供了一种治疗有此需要的受试者的lpar1相关疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

38、在一方面，提供了一种调节受试者中的lpar1活性的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。