一种地奈德纳米晶混悬液、制备方法及其应用与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地奈德纳米晶混悬液、制备方法及其应用。


背景技术：

2.地奈德是一种合成的低效力的非氟化局部皮质类固醇，其对皮质类固醇治疗有效的各种皮肤病都有效，多年来地奈德广泛用于局部治疗轻中度特应性皮炎(湿疹、牛皮癣、银屑病、接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎等引起的皮肤炎症和皮肤的发红，肿胀，瘙痒和不适等)。多项临床试验研究已经证实了该药物的安全性和有效性，地奈德作为局部皮质类固醇激素具有至关重要的地位。
3.然而，地奈德由于自身化学结构的原因，导致地奈德的溶解性较差，在制备成外用制剂，例如乳膏、凝胶、软膏、洗剂后，地奈德混悬在体系中，由于其难溶性的特点，地奈德的释放速度缓慢，无法在短时间内快速释放透过角质层，导致地奈德的皮肤渗透量低，起效慢，需要多次使用才能有效治疗疾病，例如，临床上地奈德洗剂外用时单日需要使用2-4次。但由于地奈德为糖皮质激素类药物，长时间高频次使用则会引起多种副作用，如真菌感染、表皮萎缩等，甚至导致全身不良反应的风险。因此，改善地奈德的理化性质，提高地奈德的透皮渗透量，增加药物的局部疗效，缩短药物的使用频率则能显著提高本品的临床优势。
4.地奈德外用制剂经皮给药，其渗透途径为表皮途径，而对于表皮途径的跨膜转运，其发生的前提是药物活性成分(api)以分子的形式存在(溶解状态)。故提高地奈德的溶解度，对提高地奈德的透皮渗透量，增加药物的局部疗效，缩短药物的使用频率有积极的影响。
5.纳米晶技术是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学技术。目前认为，纳米晶的作用机制包括：一、提高药物的释放速度：根据著名药剂学noyes-whitney方程dc/dt＝kd a(cs-ct)(其中dc/dt为溶出速度；kd为溶出速率常数；a为比表面积；cs为药物饱和溶解度；ct为药物浓度)可知，药物的溶出速度与药物的比表面积正相关。纳米晶便是通过将药物纳米化增加比表面积，提高难溶性药物的溶出速率。有数据表明，在相同溶出条件下，当西洛他唑的粒径由13μm减小至220nm时，药物的溶出速度提高至原来的5100倍；二、提高药物的溶解度：根据另一个著名药剂学ostwald-freundlich方程(lgs2/s1＝2mσ*(1/r2-1/r1)/ρrt)(其中s2和s1为不同尺寸下药物的溶解度，r2和r1为药物的尺寸，m表示药物的相对分子质量，σ为固液之间的界面张力，ρ为药物的密度，r为摩尔气体常数，t为热力学温度)可知，当药物粒径相差越大，溶解度相差就越大。当药物制备成纳米晶后，药物的尺寸得到了极大的减少，从而直接提高了药物在体系中的溶解度，使得难溶性药物更容易溶解在体系中。
6.为此，我们提出一种地奈德纳米晶混悬液、制备方法及其应用。


技术实现要素：

7.(一)解决的技术问题
8.针对现有技术的不足，本发明提供了一种地奈德纳米晶混悬液、制备方法及其应用，解决了现有外用制剂中，地奈德溶解度低，皮肤渗透量低的技术问题。
9.(二)技术方案
10.为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
11.一种地奈德纳米晶混悬液，其特征在于：
12.该混悬液包括稳定剂溶液和混悬于稳定剂溶液中的地奈德纳米晶；
13.所述地奈德纳米晶的粒径范围为100-1000nm，电位为-10
‑‑
50mv；
14.所述稳定剂溶液为十二烷基硫酸钠(sds)的水溶液，十二烷基硫酸钠的质量分数(g/g)为10-20％。
15.进一步的，所述地奈德纳米晶的光散射平均粒径为354.7nm，粒径分布的pdi为0.204，平均电位为-26.9mv。
16.一种地奈德纳米晶混悬液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，将地奈德、十二烷基硫酸钠的水溶液按照1：20(g/ml)的比例混合后进行研磨，研磨后所获混悬液即地奈德纳米晶混悬液。
17.进一步的，所述地奈德在研磨前，经预粉碎至粒径d90为5～10μm。
18.进一步的，上述研磨采用介质研磨法，研磨设备为球磨机，研磨介质为氧化锆珠粒。
19.更进一步的，所述氧化锆珠粒的粒径为0.4mm，所述氧化锆珠粒与十二烷基硫酸钠的水溶液比例关系为1：5(g/ml)，研磨参数为2000rpm，12h。
20.本发明还提供了上述地奈德纳米晶混悬液在地奈德外用制剂中的应用。
21.进一步的，所述外用制剂包括乳膏、凝胶、软膏、洗剂。
22.更进一步的，所述乳膏由地奈德纳米晶混悬液与油相、水相、表面活性剂制备得到；
23.所述油相的油性基质选自轻质液状石蜡，十六十八醇，白凡士林和蜂蜡中的一种或几种；
24.所述表面活性剂为聚氧乙烯醚类乳化剂，所述聚氧乙烯醚类乳化剂选自蓖麻油聚氧乙烯醚，壬基酚聚氧乙烯醚，辛基酚聚氧乙烯醚，油醇聚氧乙烯醚，脂肪醇聚氧乙烯醚，硬脂酸甲酯聚氧乙烯醚中的一种或几种。
25.更进一步的，所述凝胶由地奈德纳米晶混悬液、与增稠剂、纤维素衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中制备得到；
26.所述增稠剂为卡波姆，所述卡波姆选自卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆1342、卡波姆980、卡波姆etd 2020、卡波姆sf-1、卡波姆ultrez中的一种或多种；
27.所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种。
28.(三)有益效果
29.本发明提的上述方案，具备以下有益效果：
30.1、本发明在不改变药物的分子结构为前提下，通过对地奈德进行预处理的方式，
对地奈德的理化性质进行改良，增加药物的溶解度和溶出速度，从而进一步提高地奈德外用时的透皮速率和透皮吸收量，增强药物疗效，减少药物的使用频率，提升药物的有效性和安全性，符合药物经济学的基本理论，提升产品的临床价值。
31.2、本发明制备的地奈德纳米晶混悬液稳定性好，不易发生明显的聚集；采用该地奈德纳米晶混悬液制备的外用试剂亦是如此，至少在一个月内，试剂中的地奈德纳米晶未发生明显的聚集，稳定性、有效性可控。
32.3、本发明采用介质研磨法获得地奈德纳米晶混悬液，属于国内工业上较为普遍的粉碎方式，相较于国外引进的高压均质法、沉淀法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法等方法，对设备无特殊要求，更容易在工艺上普及、应用。
附图说明
33.图1为实施例1制备得到的地奈德纳米晶粒径分布图；
34.图2为实施例1制备得到的地奈德纳米晶电位分布图；
35.图3为实施例1制备得到的地奈德纳米晶电镜扫描图，其中，左图a标尺为1μm，右图b标尺为200nm；
36.图4为实施例1中对照1的地奈德纳米级混悬液于制备后12h的电镜扫描图。
具体实施方式
37.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
38.实施例1：地奈德纳米晶乳膏的制备与透皮吸收
39.(1)地奈德纳米晶的制备
40.本实施例采用介质研磨法制备地奈德纳米晶。首先使用气流粉碎机将地奈德原料药粉碎至粒径d90约为5～10μm，称取5g粉碎后的地奈德原料药加入到100ml十二烷基硫酸钠的水溶液中，十二烷基硫酸钠的质量分数(g/g)为20％，分散均匀后经高剪切乳化机(剪切速度为10000rpm)剪切分散10min，之后转移到介质研磨机中，加入20g直径为0.4mm的氧化锆珠粒作为研磨介质，2000rpm研磨12h，分离氧化锆珠粒，即得到地奈德纳米晶混悬液。制备得到的纳米晶的粒径和电位、以及扫描电镜分别见图1、图2和图3。结果显示，本实施例制备的地奈德纳米晶为柱状结晶，粒径范围在100-500nm间，光散射平均粒径为354.7nm，粒径分布的pdi为0.204，电位在-10—50mv间，平均电位为-26.9mv。
41.将上述制备方法中的十二烷基硫酸钠的水溶液的质量分数(g/g)调整为5％、10％、15％、25％，获得四组地奈德纳米晶混悬液对照，分别为对照1、对照2、对照3和对照4。对照4中，十二烷基硫酸钠的质量分数为25％，介质起泡严重，且润滑作用大，影响研磨机中氧化锆珠的冲击力和碰撞强度，无法制备得到符合粒径要求(100～1000nm)的地奈德纳米晶，故不对地奈德纳米晶混悬液进行后续观察。本实施例以及前三组对照均能够制备获得纳米级别的地奈德纳米晶混悬液，每小时扫描观察混悬液中地奈德纳米晶的情况，对照1，见图4，室温，12h发生明显的聚集现象，观察到40-50μm的地奈德粒子，对照2、3和本实施例
12h内均为发生明显的聚集现象。
42.(2)地奈德纳米晶乳膏的制备
43.按表格中的处方，称量原辅料，备用。将白凡士林、液体石蜡、十六十八醇、吐温80、司盘60加热至70～80℃溶解，得到油相备用；将纯化水，丙二醇，尼泊金甲酯加热至70～80℃备用。然后将油相和水相混合，在80℃条件下混合30min，得到中间体。之后用冷却水对中间体进行降温。当膏体温度下降至60℃时，加入地奈德纳米晶，2000rpm剪切30min后继续降温，得到成品。另按照相同的处方工艺，使用粒径在微米级别(d90在5～10μm)的地奈德制备成同规格的地奈德乳膏。
[0044][0045]
(3)地奈德纳米晶乳膏的透皮吸收
[0046]
将“(2)”中制得的地奈德纳米晶乳膏与普通的地奈德乳膏进行透皮吸收对比，采用上药面积为1.77cm2，接收池体积为8ml的franz扩散池，以巴马小香猪皮肤为渗透屏障(一月龄)，按10mg/cm2上药，上药量约17.7mg，接收液为生理盐水进行体外透皮试验，其中温度设置为32℃，转速600rpm，n＝6，取样时间点为4、8、12、24h。得到的结果见下表。从表1和表2的结果可知，相比于微米级别的地奈德，当地奈德制备成纳米晶后，能显著提高地奈德的透皮渗透量以及皮肤滞留量(p＜0.05)。
[0047]
表1地奈德纳米晶乳膏与地奈德乳膏的累计透皮量
[0048][0049]
表2地奈德纳米晶乳膏与地奈德乳膏的皮肤滞留量
[0050][0051]
(4)地奈德纳米晶乳膏的贮藏
[0052]
贮藏条件为：室温(30℃下)，阴凉处。
[0053]
每24h取样观察乳膏中地奈德纳米晶的变换情况，30天内未发生明显聚集。
[0054]
另外，采用上述对照1获得的地奈德纳米晶混悬液制备地奈德纳米晶乳膏，发现乳膏制备完成后，在短时间内，即发生集聚现象。
[0055]
实施例2：地奈德纳米晶凝胶的制备与透皮吸收
[0056]
(1)地奈德纳米晶的制备
[0057]
地奈德纳米晶的制备参考“实施例1”中地奈德纳米晶制备方法。其制备工艺与“实施例1”中相同，采用介质研磨法制备地奈德纳米晶。
[0058]
(2)地奈德纳米晶凝胶的制备
[0059]
按表格中的处方，称量原辅料，备用。氢氧化钠加纯化水10g溶解制备成氢氧化钠的水溶液。在容器中加入处方量水，加入对羟基苯甲酸乙酯，加热，搅拌使溶解，放凉后，加入卡波姆940，放置过夜使其充分溶胀。再加入处方量的丙二醇，搅拌均匀后再加入地奈德纳米晶或地奈德，继续搅拌均匀后再加入氢氧化钠的水溶液，搅拌均匀后制得地奈德纳米晶凝胶和地奈德凝胶。
[0060][0061]
(3)地奈德纳米晶凝胶的透皮吸收
[0062]
将“(2)”中制得的地奈德纳米晶凝胶与普通的地奈德凝胶进行透皮吸收对比，采用上药面积为1.77cm2，接收池体积为8ml的franz扩散池，以巴马小香猪皮肤为渗透屏障(一月龄)，按10mg/cm2上药，上药量约17.7mg，接收液为生理盐水进行体外透皮试验，其中温度设置为32℃，转速600rpm，n＝6，取样时间点为4、8、12、24h。得到的结果见下表。结果显示，当地奈德的剂型换成凝胶后，纳米晶化的地奈德同样能够显著提升地奈德的透皮渗透量和皮肤滞留量(p＜0.05)，此结果和“实施例1”中乳膏的结果是一致的。
[0063]
表3地奈德纳米晶凝胶与地奈德凝胶的累计透皮量
[0064][0065]
表4地奈德纳米晶凝胶与地奈德凝胶的皮肤滞留量
[0066][0067]
(4)地奈德纳米晶凝胶的贮藏
[0068]
贮藏条件为：不超过20℃，阴凉处。
[0069]
每24h取样观察乳膏中地奈德纳米晶的变换情况，30天内未发生明显聚集。
[0070]
实施例3：地奈德纳米晶洗剂的制备与透皮吸收
[0071]
(1)地奈德纳米晶的制备
[0072]
地奈德纳米晶的制备参考“实施例1”中地奈德纳米晶制备方法。其制备工艺与“实施例1”中相同，采用介质研磨法制备地奈德纳米晶。
[0073]
(2)地奈德纳米晶洗剂的制备
[0074]
按表格中的处方，称量原辅料，备用。水相的制备：称取处方量一般的80℃纯化水，加入羟丙甲纤维素搅拌分散，再加入处方量一般的纯化水搅拌溶解；然后加入甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德纳米晶或地奈德，搅拌分散均匀；油相的制备：称取处方量的司盘8、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；乳化：在80℃的条件下，将水相加入到油相中，40rpm搅拌乳化10min，逐渐降温至室温，即得地奈德纳米晶/地奈德洗剂。
[0075][0076]
(3)地奈德纳米晶洗剂的透皮吸收
[0077]
将“(2)”中制得的地奈德纳米晶洗剂与普通的地奈德洗剂进行透皮吸收对比，采用上药面积为1.77cm2，接收池体积为8ml的franz扩散池，以巴马小香猪皮肤为渗透屏障(一月龄)，按10mg/cm2上药，上药量约17.7mg，接收液为生理盐水进行体外透皮试验，其中温度设置为32℃，转速600rpm，n＝6，取样时间点为4、8、12、24h。得到的结果见下表。结果显示，当地奈德的剂型换成洗剂后，纳米晶化的地奈德同样能够显著提升地奈德的透皮渗透量和皮肤滞留量(p＜0.05)，此外，洗剂的透皮结果显示，当地奈德制备成洗剂后，其透皮的累计渗透量和皮肤滞留量都要显著高于乳膏和凝胶。这可能是由于洗剂的粘度低，地奈德在体系中能够更快的溶出，跨膜转运。
[0078]
表5地奈德纳米晶洗剂与地奈德洗剂的累计透皮量
[0079][0080]
表6地奈德纳米晶洗剂与地奈德洗剂的皮肤滞留量
[0081][0082]
(4)地奈德纳米晶洗液的贮藏
[0083]
贮藏条件为：室温(30℃下)，阴凉处。
[0084]
每24h取样观察洗液中地奈德纳米晶的变换情况，30天内未发生明显聚集。
[0085]
需要说明的是，在本文中，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。