靶向HDAC2蛋白的抑制剂在制备预防胚胎丢失的药物中的应用

本发明属于医药领域，具体涉及靶向hdac2蛋白的抑制剂在制备预防胚胎丢失的药物中的应用。

背景技术：

1、胚胎丢失是指胚胎本身不具备继续存活下去的可能，在某种意义上说属于病理性流产。流产给孕妇所带来的不仅有出血、感染等生理上的影响，还会引发焦虑、抑郁、创伤后应激障碍等心理上的不良后果。研究发现导致流产的因素有很多，母体感染则是其中重要的因素之一。病原体能够入侵胎盘滋养细胞从而在宿主胎盘中繁殖，胎盘中存在的致病微生物能够引发母体产生大量的i型干扰素，从而免疫排斥导致流产。目前针对于过量i型干扰素导致流产的治疗手段主要是对症治疗，抗病毒药物和预防感染。因此针对已经感染病原体，特别是病毒感染的孕产妇的治疗手段不足，临床上能用于治疗的药物也极为有限。

2、hdac2是一种表观修饰组蛋白去乙酰化酶，其能影响细胞免疫应答等相关信号传导通路，通过调控基因表达在肿瘤等发生发展生物学过程中发挥重要作用。已有报道认为hdac2能抑制糖皮质激素诱导的促炎nf-κb因子活化，同时母体的激素例如类固醇激素、雌激素和黄体酮依赖于hdac2蛋白发挥作用并且雌激素受体本身的表达也依赖于hdac2。然而，hdac2对母体感染应答以及母胎发育的功能作用未知。

3、因此，探寻一种安全高效、以预防因过量i型干扰素导致流产的药物，对于预防胚胎丢失具有重要意义。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明旨在提供靶向hdac2蛋白的抑制剂在制备预防胚胎丢失的药物中的应用，以解决因母体i型干扰素失衡而导致的胎儿发育异常甚至死亡的安全高效的新治疗手段。

2、为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供靶向hdac2蛋白的抑制剂在制备预防胚胎丢失的药物中的应用。

4、本发明通过对模型小鼠腹腔体内给药发现靶向hdac2蛋白的抑制剂显著抑制母体外周血中i型干扰素失衡导致的胚胎丢失现象；同时该抑制剂在细胞水平能够明显的抑制i型干扰素信号通路的活化，并显著提高一系列胎盘特异基因的表达。本发明首次发现靶向hdac2的抑制剂药物能够防止母体i型干扰素失衡导致的胚胎丢失，且具有较高的生物安全性。

5、优选地，胚胎丢失是由母体i型干扰素失衡导致的胚胎丢失。

6、母体i型干扰素失衡可能是由药物引起，也可能是由于感染引起，当母体产生大量的i型干扰素时，从而免疫排斥导致流产，因此，调节母体i型干扰素失衡对于预防胚胎丢失具有重要意义。

7、优选地，靶向hdac2蛋白的抑制剂包括santacruzamate a，后文图例中以san.a代表santacruzamate a。

8、目前靶向hdac的药物已被应用于癌症等疾病的治疗，其中靶向hdac2的药物主要有五十余种，其中抑制剂santacruzamate a对hdac2具有高效特异性，其对hdac2的ic50为119pm，比对其他hdacs高出>3600倍的选择性，该抑制剂是一种由海盐蓝藻分离出来的天然产物，而且其结构与另外一种hdac2抑制剂saha的结构极为相似，目前已被广泛用于临床治疗难治性皮肤t细胞淋巴瘤，而对人皮肤成纤维细胞表现出低毒性(gi50>100μm)。

9、本发明首次证明靶向hdac2蛋白的抑制剂santacruzamate a能够抑制干扰素信号通路关键蛋白的磷酸化修饰水平从而抑制i型干扰素信号通路的活化，并通过动物实验证明靶向hdac2蛋白的抑制剂santacruzamate a能够显著抑制母体外周血中i型干扰素失衡导致的胚胎丢失现象。

10、第二方面，本发明提供一种预防胚胎丢失的药物，所述药物中含有靶向hdac2蛋白的抑制剂。

11、优选地，靶向hdac2蛋白的抑制剂包括santacruzamate a。

12、第三方面，本发明提供一种i型干扰素失衡孕鼠模型的构建方法，包括如下步骤：

13、于雌鼠孕后第12.5天至16.5天腹腔给药poly(i:c)构建i型干扰素失衡孕鼠模型。

14、优选地，在i型干扰素失衡孕鼠模型构建方法中，poly(i:c)给药量为200ng/只。

15、由试验可知，按照本发明所述poly(i:c)给药量及给药方法，导致孕鼠胚胎吸收，表明本发明i型干扰素失衡孕鼠模型构建方法有效可行。

16、第四方面，本发明提供由上述方法构建的i型干扰素失衡孕鼠模型在预防胚胎丢失的药物筛选中的应用。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

18、本发明通过细胞实验和动物实验首次发现了靶向hdac2蛋白的抑制剂能够显著抑制母体外周血中i型干扰素失衡导致的胚胎丢失现象，为妊娠状态下母体感染导致i型干扰素失衡特别是病毒感染的治疗提供新手段，并扩展了该抑制剂的临床应用范围，为该抑制剂作用机制的研究提供了新方向。

技术特征：

1.靶向hdac2蛋白的抑制剂在制备预防胚胎丢失的药物中的应用。

2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述胚胎丢失是由母体i型干扰素失衡导致的胚胎丢失。

3.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述靶向hdac2蛋白的抑制剂包括santacruzamate a。

4.一种预防胚胎丢失的药物，其特征在于，所述药物中含有靶向hdac2蛋白的抑制剂。

5.根据权利要求4所述药物，其特征在于，所述靶向hdac2蛋白的抑制剂包括santacruzamate a。

6.一种i型干扰素失衡孕鼠模型的构建方法，包括如下步骤：于雌鼠孕后第12.5天至16.5天腹腔给药poly(i:c)构建i型干扰素失衡孕鼠模型。

7.根据权利要求6所述构建方法，其特征在于，所述poly(i:c)给药量为200ng/只。

8.权利要求7所述i型干扰素失衡孕鼠模型在预防胚胎丢失的药物筛选中的应用。

技术总结
本发明属于医药领域，具体涉及靶向HDAC2蛋白的抑制剂在制备预防胚胎丢失的药物中的应用，本发明通过小鼠腹腔体内给药发现靶向HDAC2蛋白的抑制剂显著抑制母体外周血中I型干扰素失衡导致的胚胎丢失现象；同时该抑制剂在细胞水平能够明显的抑制I型干扰素信号通路的活化，并显著提高一系列胎盘特异基因的表达。本发明首次发现靶向HDAC2的抑制剂药物能够防止母体I型干扰素失衡导致的胚胎丢失，为临床上应用该抑制剂治疗妊娠期感染导致I型干扰素失衡的疾病具有重要意义和应用价值。

技术研发人员：郑青亮,甘海丽
受保护的技术使用者：中山大学附属第八医院（深圳福田）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14