用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用与流程

本发明涉及医用材料领域，特别涉及一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用。

背景技术：

1、随着恶性肿瘤的发病率逐年上升，传统治疗技术已经难以满足临床需求，介入治疗的出现为肿瘤治疗提供了新的技术选择，介入治疗目前已经成为恶性肿瘤非手术治疗的主要手段。介入治疗是一项微创治疗技术，主要是针对肿瘤的局部治疗，是指在影像学检查的协助下，借助采用穿刺针、导管、引流管等介入器械，将化疗药物或器械通过血管直接置入肿瘤部位，抑制肿瘤的生长、发展和扩散，肿瘤介入治疗具备高效、安全、微创、靶向等优点，因此获得临床的认可及广泛应用，已经成为肿瘤疾病综合治疗方案的重要组成部分，特别是对于不适合进行手术治疗的肿瘤患者，具有较好的治疗效果。

2、肿瘤的介入治疗又包含非血管介入治疗及血管介入治疗两种模式。经导管血管栓塞术是肿瘤血管介入治疗的一种，是运用栓塞材料将肿瘤供血血管部分或完全阻塞和封堵，从而使肿瘤细胞缺血、坏死，达到治疗的目的，主要用于不适合给予化疗药物的实体肿瘤的介入治疗。其在肝癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的姑息性治疗以及肿瘤大出血的止血治疗中均发挥着重要的作用。同时可用于肿瘤的术前栓塞以及术中保护性栓塞。

3、临床上常用的栓塞封堵材料主要有微球、自凝血块、弹簧圈、超液态碘油、明胶海绵、自体组织、可脱性球囊、聚乙烯醇颗粒和氰基丙烯酸正丁酯等，然而这些栓塞封堵材料只适用于正常小动脉的封堵且封堵时间短暂，且各自有各自的缺陷。可降解海绵容易被体内吸收而引起血管的再通，且由于海绵降解或凝血块破坏而导致的再出血的可能性或小凝血块迁徙到不需要血管堵塞的位置形成不希望的区域栓塞、以及诱发过敏反应；海藻酸钙微球在体内不稳定，容易解离成溶液状态导致封堵效果不可靠；弹簧圈制作较困难，费用高，且也很容易发生栓塞失败（平均发生率为33%），弹簧圈的其他缺点还包括非目标栓塞和/或因弹簧圈与血管大小不匹配而导致的移位，以及需要多个弹簧圈来实现堵塞（特别是大直径血管堵塞），增加了手术时间和成本；pva微球在制备过程中加入的试剂残留不可避免的会产生一些炎症反应。另外，有些封堵材料在临床使用中会在血管中发生漂移，进入其它血管而引起正常组织的缺血坏死。弹簧圈和海绵类产品的一个大问题是对基于依赖于病人血栓形成机制的堵塞技术对凝血能力受损的患者并不完全有效，这些栓塞技术在有凝血障碍或服用抗凝血药物的病人效果很差，并且通过诱导凝血的生物反应会导致局部炎症反应的加剧，这可能会导致栓塞后综合症，如患者在围手术期出现疼痛、发烧、恶心和/或呕吐等。

4、现有技术也有提供一些新型的栓塞封堵材料，比如cn201911171070.2提供了一种“可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料、其水凝胶及其制备方法”，其存在温敏可注射水凝胶存在凝结慢、强度低等缺点，不利于注射后凝胶的定点成型和长期运动耐受性的缺陷；cn110404083a公开了一种可注射水凝胶材料及其制备方法、应用, 此可注射水凝胶只依赖羧甲基壳聚糖与双醛化多糖的动态席夫碱反应成胶，仍存在强度低的问题，且羧甲基壳聚糖由于其具有较好的水溶性故而在体内完全溶胀后，存在材料快速崩解的问题；cn114344551a公开了一种液体栓塞组合物，首先该材料中具有孔洞的可显影固体颗粒的制备需要借助另一种非组份试剂（即聚合物微球，可以是聚乙烯、聚苯乙烯、聚苯乙烯-二乙烯基苯等），通过表面沉积或表面修饰将金属化合物显影剂附着于微球外层，该过程制备成的可显影固体颗粒会产生不均一不完全的颗粒，最后还需要利用煅烧或其他手段去除非组份试剂的聚合物微球本体，去除过程中也会有试剂残留的问题，而带到最终的栓塞材料中。其次，该材料固化过程是通过一种对人体有害的溶剂（如二甲基亚砜、乙醇或异丙醇）扩散进血液中而实现的。再次，该材料的制备过程繁琐，废时。

5、综上所述，目前市面上存在的栓塞封堵材料要么存在制备方法复杂、多数需要进行复杂的化学反应的缺陷，要么存在对机体会造成毒性和损害，无法适用于肿瘤区血管的长期封堵的缺陷。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料、制备方法及应用，仅需将试剂混合后通过注射挤压的方式即可实现流动相的栓塞封堵材料在血管内固化形成栓塞的效果，不需要进行化学反应进而避免了溶剂扩散到血液内的风险，且试剂本身不会被血液降解以实现长期的封堵。

2、为实现以上目的，本方案提供了一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料，由造影剂粉末、二氧化硅粉末混在硅氧烷中组成。

3、在一些实施例中，本方案提供的造影剂选择为硫酸钡或者三氧化二铋。当添加了造影剂后，该用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在注射过程中和凝固后都可以在x光下观察到。

4、在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料为剪切应变的非牛顿流体，该非牛顿流体的粘度为8000-10000 cp。

5、在一些实施例中，该用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料为膏状材料。

6、在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料由90-98份硅氧烷同2-10份造影剂粉末以及二氧化硅粉末的混合物混合得到。需要说明的是，硅氧烷是油状物质，可以把硅氧烷理解为“溶剂”或者一种依附的媒介，二氧化硅和硫酸钡混在里面发挥作用，完成固化过程。

7、在一些实施例中，造影剂粉末和二氧化硅粉末的比例为：2：98-5:95。

8、在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料由95份硅氧烷同5份造影剂粉末和二氧化硅粉末的混合物混合得到，造影剂可以是硫酸钡或三氧化二铋。

9、在一些实施例中，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在注射器内以挤压注射的方式注入肿瘤区的血管需要止血或者封堵的区域。

10、具体的，造影剂粉末、二氧化硅粉末以及硅氧烷组成的栓塞封堵材料填入注射器内，并在注射器的注射压力下被挤压入注射器针头以暂时打断造影剂粉末和二氧化硅粉末之间的相互作用，栓塞封堵材料以非牛顿流体的状态注入血管后迅速恢复造影剂粉末和二氧化硅粉末之间的相互作用力，迅速固化，且硅氧烷在在血液或含水的液体内进一步发生交联硬化。也就是说，本方案的栓塞封堵材料的固化过程不需要交联剂，其在碰到潮气或含水的液体如血液时就会启动固化过程，故栓塞封堵材料一挤出到血管内就开始固化，不需要在手术室再混合，直接使用就可以。

11、本方案提供的二氧化硅粉末、造影剂粉末以及硅氧烷组成的栓塞封堵材料填入注射器内，并在注射器的注射压力下被挤压入注射器针头以暂时打断二氧化硅粉末之间以及造影剂粉末之间的相互作用，栓塞封堵材料以非牛顿流体的状态注入血管，停止注射后又恢复了造影剂粉末之间以及二氧化硅粉末之间的相互作用力，迅速固化实现血管的封堵，同时硅氧烷遇血液或含水的液体又进一步交联硬化，最终形成极其稳定的栓塞体。

12、需要说明是的，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的成分均具有很好的血液相容性，且不会和血液反应不容易被降解，进而可实现血管的长期封堵，该用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料注射到机体的血管内也很稳定不容易散开。且这些成分均为正常条件下化学性质较稳定的材料，不会互相发生化学反应而产生新的物质。

13、在一些实施例中，造影剂若选用硫酸钡的话，硫酸钡为平均粒径为0.001-150μm的白色细颗粒，若选用三氧化二铋的话，三氧化二铋为平均粒径0.001-150μm的黄色重质细颗粒；二氧化硅为平均粒径0.001-150μm的白色细颗粒。硅氧烷为无色透明油状液态，硅氧烷由羟基末端阻断的聚二甲基硅氧烷和大量过量的甲基三乙酰氧基硅烷混合反应生成。

14、第二方面，本方案提供了一种用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的制备方法，包括以下步骤：

15、称取2-10份造影剂粉末以及二氧化硅粉末，将造影剂粉末以及二氧化硅粉末搅拌混合均匀得到第一混合物；

16、取90-98份的硅氧烷，其中硫酸钡或三氧化二铋以及二氧化硅和硅氧烷的总份量为100份；

17、将第一混合物加入到硅氧烷中置于真空环境下搅拌均匀混合设定时长得到混合物；

18、将混合物在真空环境下装入注射器中封口待用。

19、在一些实施例中，设定时长为2-3分钟。

20、本方案制备得到的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的使用方法为：将所述的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料在真空状态下装入注射器，晃动注射器并推动注射器，将栓塞封堵材料从针头打出并注射到肿瘤区的血管需要止血或者封堵的位置。

21、相较现有技术，本技术方案具有以下特点和有益效果：本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的试剂不会被降解、不会被吸收和解离，进而实现可在血管内实现长期的封堵，达到使得肿瘤内细胞缺血坏死起到治疗的目的。且本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料通过物理挤压的方式实现从流动相在血管内固化形成栓塞的效果，不需要激活机体的凝血机制即可实现血管封堵。另外，本方案提供的用于肿瘤区血管的栓塞封堵材料的材料成本低廉且制备方式简单，具有很好的血液相容性，无细胞毒性，无急性全身性毒性，无致敏性，无刺激性，无基因毒性，无热原性的特点，可以适用于不同大小的血管的封堵。在一些情况下还可在材料中添加造影剂，实现随时随地追踪材料在血管中的位置和封堵情况的效果。