稳定的奥沙利铂水溶液及其制备方法和用途与流程

本发明涉及稳定的奥沙利铂水溶液及其制备方法和用途，属于医药。

背景技术：

1、奥沙利铂(oxaliplatin，l-ohp)，又称乐沙定、草酸铂，化学式为c8h12n2o4pt，分子量为395.28，化学名为(1r-反式)-(1，2-环己二胺-n，n’)[草酸(z-)-o，o’]合铂。奥沙利铂在临床上用于治疗经氟尿嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用，是继顺铂、卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物，也是迄今为止唯一对结直肠癌具有显著活性的络铂类药物。奥沙利铂的化学结构与顺铂和卡铂具有显著的差别，该药不仅使顺铂和卡铂的毒副作用有较好的改善，而且扩大了它们的活性谱，对某些耐顺铂或卡铂的肿瘤也具有活性，其疗效更好、毒性更低，并且与顺铂和卡铂无交叉耐药。其结构式为：

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3、目前，奥沙利铂有冻干制剂和注射液上市，其中冻干制剂由于存在明显的缺点，其应用受到限制。首先，冻干制剂采用的是除菌过滤的生产工艺，与终端灭菌相比，除菌过滤会使制剂的无菌保证水平相对更低，具有更大的灭菌失败的风险。再者，冻干制剂在临床使用时需复溶，由此带来了操作繁琐及染菌风险高的弊端，还可能会出现复溶后的制剂不稳定、粉末溶解不充分等问题。此外，冻干制剂处方中添加了动物源的乳糖，其可能存在的杂蛋白质如α-s1酪蛋白和β-乳球蛋白会增加临床使用过敏的风险。

4、鉴于以上所述的奥沙利铂冻干制剂的缺陷，人们开始致力于开发出一种稳定、即时可用的奥沙利铂含水液体制剂。然而由于奥沙利铂结构中含有乙二酸弱酸根和中心铂原子，会使得其在水溶液中不稳定，容易产生以下水解和氧化杂质：杂质a(草酸)、杂质b(环己二胺二水合铂)、杂质c(双羟基奥沙利铂)、杂质e(环己二胺二水合铂二聚体)。这些杂质的结构分别为：

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6、杂质a、杂质b和杂质e为奥沙利铂水解产生的杂质，水解反应主要分为两步：首先奥沙利铂水解产生草酸(杂质a)，然后草酸的五元环打开形成草酸单齿络合物，接着完全解离形成环己二胺二水合铂(杂质b)，在不同的ph条件下这两步化学反应的方式是不同的。环己二胺二水合铂可进一步聚合生成环己二胺二水合铂二聚体(杂质e)。

7、杂质c为奥沙利铂氧化产生的杂质，其反应过程如下：

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9、上述杂质的存在将会给奥沙利铂液体药物制剂的临床用药带来有效性与安全性的问题，因此在制备奥沙利铂含水液体制剂时，提高制剂的稳定性、降低这些杂质的含量尤为重要。然而，由于奥沙利铂在水溶液中的稳定性不佳，目前尚难以有效降低含水液体制剂中有关物质的含量。美国药典usp41规定奥沙利铂注射液中杂质a不得超过0.6％，杂质b不得超过0.65％，杂质e不得超过0.5％，其他单个杂质不得超过0.2％，总杂质不得超过2.45％，但以上杂质限度仍然偏高，不利于保证药物的有效性与安全性，本领域有进一步降低杂质含量的需求。

10、中国专利申请cn 102274171a公开了一种奥沙利铂注射剂，所述注射剂由奥沙利铂、醋酸与醋酸钠形成的缓冲溶液及注射用水组成。根据该专利文本记载，采用其处方种类和制备工艺，要想将杂质含量控制在相对较低的水平，需要将溶液的ph控制在3.7～4.7，但在此ph范围内药液是偏酸性的，在临床使用时会带来一定的刺激性；若调整制剂的ph值至其它范围，则会导致杂质a和杂质b的含量均偏高(参见cn 102274171a说明书[0058]段中制剂10、11的有关物质检测数据)，稳定性差。

11、wo 9943355公开了一种由奥沙利铂、草酸或其碱金属盐的缓冲剂和可药用载体组成的奥沙利铂溶液制剂。由于草酸本身具有一定的毒性，会损害肾和其他器官，导致该制剂在药物产品中的应用受到了限制。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供稳定的奥沙利铂水溶液。本发明的第二个目的在于提供杂质含量更低的奥沙利铂水溶液。本发明的另一个目的在于提供所述奥沙利铂水溶液的制备方法和用途。

2、本发明提供了稳定的奥沙利铂水溶液，含有摩尔比为(0.6：1.4)～(0.8：1.2)的枸橼酸：枸橼酸钠，所述水溶液中枸橼酸的摩尔浓度为3×10-4～4×10-4m，枸橼酸钠的摩尔浓度为6×10-4～7×10-4m，奥沙利铂的质量浓度为2～6mg/ml。

3、本发明发现，添加枸橼酸和枸橼酸钠的比例及浓度对奥沙利铂水溶液的杂质含量有显著影响，在上述摩尔比例和浓度范围内，能有效降低奥沙利铂水溶液的杂质含量。

4、进一步地，枸橼酸与枸橼酸钠的摩尔比为0.7:1.3。在上述摩尔比例下，奥沙利铂水溶液中杂质含量最低。

5、进一步地，所述水溶液中枸橼酸的摩尔浓度为3.3×10-4～3.7×10-4m，枸橼酸钠的摩尔浓度为6.3×10-4～6.7×10-4m。

6、优选地，所述水溶液中枸橼酸的摩尔浓度为3.5×10-4m，枸橼酸钠的摩尔浓度为6.5×10-4m。在上述摩尔浓度下，奥沙利铂水溶液中杂质含量最低。

7、进一步地，奥沙利铂的质量浓度为5mg/ml。

8、进一步地，所述水溶液的ph值为5.0～5.5。本发明奥沙利铂水溶液具有更接近人体体液的ph，使得在人体使用时刺激性更小、安全性更高，具有更好的产品质量。

9、优选地，所述水溶液的ph值为5.2～5.4。

10、进一步优选地，所述水溶液的ph值为5.3。

11、进一步地，所述水溶液由奥沙利铂、枸橼酸、枸橼酸钠和溶剂水组成。

12、本发明还提供了一种奥沙利铂水溶液，其中不含杂质c。

13、进一步地，所述奥沙利铂水溶液还满足以下至少一项：以奥沙利铂的标示量计，杂质a含量≤0.18％；杂质b含量≤0.12％；杂质e含量≤0.16％；总杂含量≤0.42％。

14、优选地，所述奥沙利铂水溶液的组成如前述任意一项所定义。

15、本发明还提供了一种所述奥沙利铂水溶液的制备方法，它包括如下步骤：将奥沙利铂溶解于水中，加入枸橼酸和枸橼酸钠，混合均匀。

16、与冻干制剂相比，本发明奥沙利铂水溶液的制备方法操作简单、成本较低、无菌保证水平高，并且在临床使用时更加方便。

17、优选地，枸橼酸和枸橼酸钠以水溶液的形式加入。

18、优选地，所述制备方法还包括如下步骤：向配制好的奥沙利铂水溶液中充氮至溶氧量0.2mg/l以下。

19、优选地，所述制备方法还包括灌装步骤，且灌装后充氮至顶空氧≤3％。

20、本发明还提供了所述奥沙利铂水溶液在制备液体药物制剂中的用途。

21、优选地，所述的液体药物制剂为注射液。

22、本发明最后提供了所述奥沙利铂水溶液在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

23、本发明提供了稳定的奥沙利铂水溶液及其制备方法和用途，至少具有以下有益技术效果：

24、1、相较于现有技术，本发明奥沙利铂水溶液的稳定性更好，杂质含量更低，且未检出杂质c。

25、2、与目前已知的奥沙利铂溶液组合物相比，本发明具有更接近人体体液的ph，使得在人体使用时刺激性更小、安全性更高。

26、3、与冻干制剂相比，本发明奥沙利铂水溶液的制备方法操作简单、成本较低、无菌保证水平高，并且在临床使用时更加方便。